Универсальный торговый автомат SM GRAND MULTIPAY
Универсальный торговый автомат SM GRAND MULTIPAY VendShop – современная модель, сочетающая в себе компактность настенных моделей и полный функционал классических снековых автоматов. SM GRAND MULTIPAY, в отличие от всех известных на рынке вендинга настенных автоматов, позволяет подключать терминал оплаты банковскими картами, современную многофункциональную систему мониторинга VendShop Online и устанавливать контрольно-кассовую технику согласно 54-ФЗ.
Ключевые преимущества торгового аппарата SM GRAND MULTIPAY:
Загрузка. Автомат может предлагать до 16-и различных видов товаров одновременно.
Подключение контрольно-кассовой техники (соответствие 54-ФЗ). Программное обеспечение автоматов позволяет подключать как облачную онлайн кассу, так и встроенную ККТ для вендинга с принтером печати чеков.
Многофункциональная система контроля бизнеса VendShop Online. Мониторинг, разработанный нашими специалистами, дает возможность контролировать работу автоматов, осуществлять удаленное управление, проводить аналитику бизнеса и даже устанавливать сроки годности на товары в ячейках, что является важной функцией при работе с продуктами питания (Подробнее о системе).
Двойные спирали. В отличие от других настенных моделей, торговый автомат SM GRAND MULTIPAY реализует товары до 150 мм в ширину, как классический снековый автомат.
Управление другими устройствами. SM GRAND MULTIPAY может использоваться как модуль оплаты и запускать сторонние устройства.
Торговый автомат SM GRAND MULTIPAY VendShop это:
- Легкая и комфортная загрузка
Осуществление загрузки не требует выполнения ряда действий – просто откройте дверь и загрузите товары в спирали. Вы потратите минимум времени. Не требует больших затрат при техническом обслуживании.
Удобство инкассации прибыли
Кэш-отсек позволяет быстро инкассировать выручку, а простота устройства обеспечивает удобный доступ ко всем узлам автомата.
Защита товара и денег
Очень важно быть уверенным, что товар и выручка находятся в безопасности. Поэтому мы позаботились о том, чтобы все элементы защиты Вашего автомата были надежными и качественными.
— Корпус автомата и элементы фасада изготовлены из металла.
— Установлен надежный цилиндрический замок дополнительной системой блокировки двери для защиты выручки.
— Стекло изготовлено из прочного поликорбоната.
— Окно выдачи оснащено системой «AntiFishing», исключающей возможность кражи товара.
Мобильный телефон Samsung SM-G7102 Galaxy Grand 2 White
Класс устройства
Смартфон/коммуникатор
Корпус
Форм-фактор
Моноблок
Тип клавиатуры
Нет
Количество sim-карт
2 sim-карты
Цвет
Белый
Дисплей
Диагональ
5.25 «
Разрешение
1280×720
Сенсорный
Есть
Тип сенсора
Емкостный
Multitouch
Есть
Количество цветов
16.7 млн. цветов
Процессор и память
Модель процессора
Qualcomm Snapdragon 400
Общее количество ядер
4
Частота основных ядер процессора
1200 МГц
Видеопроцессор
Adreno 305
Оперативная память
1536 МБ
Постоянная память
8 ГБ
Поддержка карты памяти
Есть
Тип карты памяти
Micro SD
Максимальный объем карты памяти
64 ГБ
Операционная система и программное обеспечение
Операционная система
Android 4.3 Jelly Bean
Оболочка
Touch Wiz
Сотовая связь
Поддержка сетей 3G
Есть
Поддержка сетей LTE (4G)
Нет
GSM
850 МГц, 900 МГц, 1800 МГц, 1900 МГц
UMTS (W-CDMA)
Есть
HSDPA
Есть
GPRS
Есть
EDGE
Есть
Интернет
Браузер
Есть
WAP
Есть
Мультимедиа
Поддерживаемые аудиоформаты
3GA, AAC, AMR, AWB, FLAC, M4A, MID, MP3, MXMF, Midi, OGA, OGG, OTA, RTTTL, RTX, WAV, WMA, XMF, imy
Поддерживаемые видеоформаты
3G2, 3GP, ASF, AVI, FLV, M4V, MKV, MP4, WMV, WebM
Поддерживаемые форматы изображений
BMP, GIF, JPG, PNG
Радиоприемник
FM
RDS
Есть
Диктофон
Есть
Датчики
Гироскоп
Есть
Датчик освещения
Есть
Основная камера
Основная камера
Есть
Разрешение фото основной камеры
8 МП
Разрешение записи видео
1080p (Full HD)
Автофокус
Есть
Вспышка
Есть
Фронтальная камера
Фронтальная камера
Есть
Разрешение фото
1.9 МП
Вызовы и сообщения
Сигналы вызова
mp3, Вибровызов
Сообщения
MMS, SMS
Предиктивный ввод
Есть
Навигация
Модуль GPS
Есть
Модуль A-GPS
Есть
Модуль ГЛОНАСС
Есть
Интерфейсы
Разъем для наушников
3.5 мм
Bluetooth
Есть
Спецификация Bluetooth
4.0
Профили Bluetooth
A2DP
Wi-Fi
Есть
Стандарты Wi-Fi
IEEE 802.11a, IEEE 802.11b, IEEE 802.11g, IEEE 802.11n
Wi-Fi Direct
Есть
Поддержка DLNA
Есть
Питание
Тип аккумулятора
Li-Ion
Ёмкость
2600 мАч
Другие характеристики
Габариты
75.3 x 146.8 x 8.9 мм
Вес нетто
0.163 кг
Ссылки
Наш обзор
Сервисная программа «Мобильное КАСКО» | от 00:10 | 3 990 | от 3 990 | 199 | Выбрать услугу + | ||||||||
Сервисная программа «Мобильное КАСКО» | от 00:10 | 2 990 | от 2 990 | 149 | Выбрать услугу + | ||||||||
Сервисная программа «Продленная гарантия» | от 00:10 | 890 | от 890 | 44 | Выбрать услугу + | ||||||||
Замена основной платы | от 01:00 | 5 220 | 1 990 | 7 210 | 360 | Выбрать услугу + | |||||||
Панель аккумулятора White | более суток | 990 | 1 990 | 2 980 | 149 | Выбрать услугу + | |||||||
Панель аккумулятора Gray | более суток | 990 | 1 990 | 2 980 | 149 | Выбрать услугу + | |||||||
Панель аккумулятора Gold | более суток | 1 590 | 1 990 | 3 580 | 179 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена дисплея LCD | более суток | 1 890 | 1 990 | 3 880 | 194 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена сенсорной панели Gold | от 00:45 | 2 190 | 1 990 | 4 180 | 209 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена сенсорной панели White | от 00:45 | 2 190 | 1 990 | 4 180 | 209 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена сенсорной панели Gray | от 00:45 | 2 190 | 1 990 | 4 180 | 209 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена рамы, средней части корпуса | более суток | 1 890 | 1 990 | 3 880 | 194 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена разъёма USB | от 01:00 | 290 | 1 990 | 2 280 | 114 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена полифонического динамика | от 00:45 | 990 | 1 990 | 2 980 | 149 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена голосового динамика | более суток | 1 190 | 1 990 | 3 180 | 159 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена фронтальной камеры | от 00:45 | 1 890 | 1 990 | 3 880 | 194 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена основной камеры | от 00:45 | 1 890 | 1 990 | 3 880 | 194 | Выбрать услугу + | |||||||
Замена мотора вибровызова | от 00:45 | 590 | 1 990 | 2 580 | 129 | Выбрать услугу + |
Amazon.com: Samsung Galaxy Grand Prime SM-G530P 8GB Gray Sprint: сотовые телефоны и аксессуары
В настоящее время недоступен.
Мы не знаем, когда и появится ли этот товар в наличии.
- 5-дюймовый TFT-дисплей с емкостным сенсорным экраном Android v4.4.2 (KitKat), обновляемая, одна SIM-карта, четырехъядерный процессор Cortex-A53 1,3 ГГц, набор микросхем: Qualcomm MSM8916 Snapdragon 41,
- Графика Adreno 306, 8-мегапиксельная камера (3264 x 2448 пикселей) с автофокусом, светодиодная вспышка + фронтальная 5-мегапиксельная камера Внутренняя память: 8 ГБ, 1 ГБ ОЗУ + слот microSD с возможностью расширения до 64 ГБ
- 8-мегапиксельная камера (3264 x 2448 пикселей) с автофокусом, светодиодная вспышка + фронтальная 5-мегапиксельная камера
- Внутренняя память: 8 ГБ, 1 ГБ ОЗУ + слот для micro SD с возможностью расширения до 64 ГБ
С.M Grande Residence — кондоминиум в Бангкоке
SM Grande Residence — проект кондоминиума, расположенный по адресу 31 Sukhumvit 4, Khwaeng Khlong Toei, Khet Khlong Toei, Krung Thep Maha Nakhon 10110. Строительство SM Grande Residence было завершено в 2006 году. Кондоминиум состоит из одного здания, имеющего 23 этажа и включает 103 единицы.
Доступные единицы
S.M Grande Residence на продажу : нет в наличии.
S.M Grande Residence в аренду : недоступно.
Рыночная статистика
Цены на аренду в S.M Grande Residence на 3,2% выше средних в Кхлонг Тоэй и на 19,7% выше средних в Бангкоке.
Удобства
Услуги в S.M Grande Residence включают лифт, парковку, круглосуточную охрану, видеонаблюдение, бассейн, сауну, тренажерный зал, игровую площадку / детскую зону, Wi-Fi.
Расположение
S.M Grande Residence удобно расположен всего в 670 м или примерно в 9 минутах ходьбы от Phloen Chit. Если вы едете на автомобиле, ближайший въезд на платную дорогу находится в 670 м от кондоминиума.
Многочисленные магазина расположены в пределах досягаемости:
- Ploenchit Center находится в 340 м (примерно 4 минут пешком)
- Villa Market (Phloen Chit Center) — 670 м (8 минут пешком)
- Nana Square — 710 м (9 минут пешком)
- The Landmark Plaza — 900 м (13 минут на машине)
- Foodland Supermarket (Sukhumvit) — 910 м (14 минут на машине)
Ближайшие школы в непосредственной близости от S.M Grande Residence включают:
- Thai Massage Art School — в 710 м (примерно 10 минут пешком)
- р.C. International School — 1.1 км (6 минут на машине)
- Mulberry House International School — 1.1 км (6 минут на машине)
- Phramahathai Sueksa School — 1,3 км (8 минут на машине)
- Topsy Turvy International School — 1,4 км (17 минут на машине)
Место, где находится квартира, предлагает хороший выбор из ресторанов . Некоторые из них перечислены ниже:
- McDonald’s (Phloen Chit Center) — 670 м (8 минут пешком)
- Alnakhil Lebanese Restaurant — 670 м (8 минут пешком)
- Fondue Sweet Home Restaurant — 830 м (5 минут на машине)
- Witch’s Oyster Bar — 830 м (5 минут на машине)
- Bus Stop Beer Garden Restaurant — 870 м (15 минут на машине)
Bamrungrad Hospitality Residence — ближайший госпиталь , который находится по адресу 1.1 км от кондоминиума. Дорога на машине займет около 12 минут.
Другие проекты рядом
Другие квартиры, расположенные в том же районе, что и S.M Grande Residence, включают:
Информация и статистические данные для кондоминиума S.M Grande Residence предоставлены Hipflat.
МАГАЗИНОВ | Гранд Сейко
- БУТИК ОНЛАЙН
- ПОИСК
- СПИСОК ЖЕЛАНИЙ
- КОЛЛЕКЦИИ
- ВСЕ МОДЕЛИ GRAND SEIKO Коллекция Grand Seiko Grand Seiko
- Grand Seiko
- Grand Seiko
- Коллекция Grand Seiko
- Masterpiece Коллекция Grand Seiko
- Коллекция
- НОВОСТИ
- ПРЕСС-РЕЛИЗ
- ИНФОРМАЦИЯ
- ХАРАКТЕРИСТИКИ
- Часы, вдохновленные природой
- История и часовое производство
- World of Seiko
- 9S MECHANICAL
- 9F QUARTZ
- 9R ПРУЖИНА
- ПРОИЗВОДСТВО
- The Grand Seiko Studio Shizukuishi
- The Shinshu Watch Studio
- DESIGN
- ИНСТРУКЦИЯ
- СЕРВИС СЕТЬ
- FAQs
- МАГАЗИНЫ
СОЦИАЛЬНЫЕ
Seleccione LA REGION
- GLOBAL
- АВСТРАЛИЯ
- БЕЛЬГИЯ
- КАНАДА (АНГЛИЙСКИЙ)
- КАНАДА (ФРАНЦУЗСКИЙ)
- ФРАНЦИЯ
- ГЕРМАНИЯ
- ИНДИЯ
- ИТАЛИЯ
- ЯПОНИЯ
- ИНДОНЕЗИЯ
- КОРЕЯ
- НИДЕРЛАНДЫ
- НИДЕРЛАНДЫ ПАНДИЯ
- НИДЕРЛАНДЫ R.CHINA
- РОССИЯ
- ИСПАНИЯ
- ТАЙВАНСКИЙ РЕГИОН
- ТАИЛАНД
- ТУРЦИЯ
- СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО
- США
ФИЛИППИНЫ
- ДОМАШНИЙ ДОМ
- ДОМАШНЯЯ СТРАНИЦА
- STORGE
- БРУНЕЙ
- ГОНКОНГ САР
- ИНДИЯ
- ИНДОНЕЗИЯ
- ЯПОНИЯ
- КОРЕЯ
- МАКАУ
- МАЛАЙЗИЯ
- ФИЛИППИНЫ
- R.CHINA
- СИНГАПУР ТАЙВАНЬ ОБЛАСТЬ
ЦЕНТРАЛЬНАЯ АМЕРИКА
- МЕКСИКА ПАНАМА
- ЕВРОПА
- ANDORRA
- АВСТРИЯ БЕЛЬГИЯ
- ДАНИЯ ФИНЛЯНДИЯ
- ФРАНЦИЯ
- ГЕРМАНИЯ
- ГИБРАЛТАР
- ИРЛАНДИЯ
- ИТАЛИЯ
- ЛЮКСЕМБУРГ
- НОРВЕГИЯ
- РОССИИ
- ИСПАНИЯ
- ШВЕЦИЯ
- ШВЕЙЦАРИЯ
- НИДЕРЛАНДЫА
- ТУРЦИЯ
- УКРАИНА
- ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
БЛИЖНИЙ ВОСТОК
- БАХРЕЙН
- ИЗРАИЛЬ
- ИОРДАН
- ЛИВАН
- КАТАР
- САУДОВСКАЯ АРАВИЯ
- U.AE
СЕВЕРНАЯ АМЕРИКА
- КАНАДА
- СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ
ОКЕАНИЯ
- АВСТРАЛИЯ
- NEW ZEALAND 9007
9007- NEW ZEALAND 5 ТИП МАГАЗИНА
- Салон Grand Seiko
- Grand Seiko Mastershop
- КАРТА
- СПИСОК
- © 2021 Seiko Watch Corporation
Как повысить продуктивность исследований и разработок: великая задача фармацевтической отрасли
Фармацевтическая промышленность сталкивается с беспрецедентными проблемами в своей бизнес-модели.Опытные наблюдатели и отраслевые аналитики даже предсказывали его неминуемую кончину 1,2,3 . За последнее десятилетие возникли серьезные опасения по поводу целостности и прозрачности отрасли — например, в отношении безопасности и эффективности лекарств — что поставило под угрозу имидж отрасли и привело к усилению контроля со стороны регулирующих органов 4,5 . Эта эрозия доверия к отрасли и ее продуктам не нашла отклика у пациентов, медицинских работников, плательщиков и акционеров.Действительно, соотношение цена / прибыль в отрасли, являющееся показателем текущей оценки отрасли, упало ниже, чем у индекса S&P 500, и оставалось более или менее неизменным, как и цены на акции в течение последних 7 лет.
Рентабельность и перспективы роста отрасли также находятся под давлением, поскольку бюджеты здравоохранения становятся все более ограниченными. Дженерики, хотя и помогают контролировать цены на лекарства, в настоящее время составляют около 70% от всех рецептов, выписанных в США. 6 .Более того, истечение срока действия основных патентов в период с 2010 по 2014 год, по оценкам, поставит под угрозу более 209 миллиардов долларов США ежегодных продаж лекарств, что приведет к потере продаж на 113 миллиардов долларов из-за замены генериков 7 . Действительно, согласно оценкам, на каждый доллар, потерянный в результате снижения доходов от продуктов из-за истечения срока действия патентов к 2012 году, фармацевтические компании с большой капитализацией смогут заменить в среднем только 26 центов выручкой от новых продуктов 8 .
Проще говоря, без резкого увеличения производительности НИОКР сегодняшняя фармацевтическая промышленность не может поддерживать достаточное количество инноваций, чтобы компенсировать потерю доходов из-за истечения срока действия патентов на успешные продукты.Ключевым аспектом этой проблемы является уменьшение количества действительно инновационных новых лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и другими крупными регулирующими органами по всему миру за последние 5 лет (в которых на 50% меньше новых молекулярных соединений (NME). ) утверждены по сравнению с предыдущими 5 годами) 9 . В 2007 году, например, только 19 НМЕ (включая биопрепараты) были одобрены FDA, наименьшее количество НМЕ, утвержденных с 1983 года, и это число увеличилось лишь незначительно до 21 в 2008 году.Из 21 нового лекарства, одобренного FDA в 2008 году, только 6 были разработаны 15 крупнейшими фармацевтическими компаниями, и только 29% будут считаться «первоклассными» лекарствами. В 2009 году было одобрено 24 новых препарата, 10 из которых были разработаны крупными фармацевтическими компаниями, и только 17% из них можно было считать первоклассными. Некоторые утверждали, что количество одобренных «механически инновационных» и первоклассных НМЕ остается стабильным на уровне примерно 5–6 в год. Однако количество потенциально приносящих доход лекарств (инновационных или иных) в процентах от расходов на НИОКР, несомненно, резко сократилось.
При совокупных ежегодных расходах крупных фармацевтических компаний на НИОКР в размере 50 миллиардов долларов и соответствующем распределении со временем на успешное открытие и разработку НМЕ средняя стоимость вывода НМЕ на рынок для этих компаний в настоящее время оценивается примерно в 1,8 миллиарда долларов (подробности, лежащие в основе этой оценки, см. Ниже), и эта цифра быстро растет. Более того, мало свидетельств того, что средние затраты на успешный запуск NME значительно различаются между крупными фармацевтическими и небольшими биотехнологическими компаниями 10,11 .
Несмотря на то, что продуктивность НИОКР снижалась в течение ряда лет 2 , беспрецедентное сочетание сокращения объемов НИОКР в форме успешно запущенных по-настоящему инновационных НМЕ в сочетании с уменьшением эксклюзивности рынка для недавно выпущенных новых лекарств и огромной потерей доходов из-за конкуренции со стороны дженериков в следующем десятилетии, можно предположить, что мы приближаемся к фармацевтическому «ледниковому периоду» и потенциальному исчезновению отрасли, по крайней мере, в том виде, в котором она существует сегодня 12,13 .Хотя это может приветствоваться критиками отрасли, влияние на здоровье и благополучие пациентов из-за отложенных или даже упущенных возможностей по внедрению нового поколения инновационных лекарств может быть разрушительным. В этой связи мы подчеркиваем выводы Lichtenberg 14 о влиянии медицинских инноваций (включая меры контроля за влиянием ожирения и доходов), которые показывают, что примерно на 40% от 2-летнего увеличения ожидаемой продолжительности жизни, измеренного с 1986 по 1986 год. 2000 год можно отнести к внедрению и использованию новых лекарств.Потребовалось примерно 3 года для того, чтобы запуск NME оказал максимальное влияние на продолжительность жизни — этот эффект не наблюдался для не-NME (более старых) препаратов. Можно только строить догадки относительно того, какое влияние на продолжительность и качество жизни могут оказать новые лекарства от рака и болезни Альцгеймера, которые сейчас находятся в стадии клинической разработки. Без этих новых лекарств и с учетом роста таких заболеваний, как диабет и детское ожирение, вполне возможно, что продолжительность жизни со временем может действительно снизиться 15 .
Среди всех проблем, с которыми сталкивается фармацевтическая промышленность, мы утверждаем, что повышение производительности НИОКР остается самой важной.Факторы окружающей среды, которые снижают прибыльность отрасли, могут быть смягчены только путем существенного и устойчивого увеличения количества и качества инновационных, а также новых экономичных лекарств; но только при разумных затратах на НИОКР. Итак, ключевые вопросы заключаются в том, где, как и насколько можно повысить продуктивность НИОКР? Здесь мы представляем подробный анализ продуктивности НИОКР, сначала определяя и моделируя основные элементы современного открытия и разработки лекарств, которые учитывают текущую стоимость нового лекарства, и обсуждаем ограничивающие скорость этапы процесса НИОКР, которые способствуют снижение производительности НИОКР.Затем мы предлагаем и проиллюстрируем способы улучшения этих факторов.
Как мы определяем продуктивность НИОКР?
Продуктивность НИОКР можно просто определить как соотношение между стоимостью (медицинской и коммерческой), создаваемой новым лекарством (рассматриваемым здесь как NME), и инвестициями, необходимыми для создания этого лекарства. Однако, на наш взгляд, продуктивность НИОКР лучше всего описывать в двух важных измерениях: затраты, ведущие к результатам, или эффективность НИОКР; и результаты, ведущие к результатам или эффективности НИОКР (рис.1).
Рисунок 1: Измерения производительности НИОКР.Для повышения продуктивности НИОКР крайне важно понимать взаимозависимости между входами (например, инвестициями в НИОКР), выходными данными (например, запуском новых молекулярных объектов) и результатами (например, ценными исходами для пациентов). На этом рисунке показаны ключевые параметры производительности НИОКР и цели, связанные с эффективностью и действенностью НИОКР. Эффективная стратегия продуктивности НИОКР должна включать оба этих компонента.Ценность будет создаваться за счет предоставления инновационных продуктов с высококачественной информацией.
Эффективность НИОКР представляет собой способность системы НИОКР преобразовывать входные данные (например, идеи, инвестиции, усилия) в определенные результаты (например, внутренние вехи, которые представляют собой устраненную неопределенность для данного проекта или запусков продукта), обычно в течение определенного промежуток времени. Если запуск (получение разрешения регулирующих органов и коммерциализация) NME является желаемым результатом, как этого можно достичь с большей эффективностью (то есть с меньшими затратами)?
Эффективность НИОКР можно определить как способность системы НИОКР производить результаты с определенными предполагаемыми и желаемыми качествами (например, медицинская ценность для пациентов, врачей и плательщиков, а также значительная коммерческая ценность).Таким образом, продуктивность НИОКР можно рассматривать как совокупное представление об эффективности и действенности процесса открытия и разработки лекарств; Цель высокопроизводительной системы НИОКР — эффективно преобразовывать вводимые ресурсы в наиболее желаемые и ценные результаты. Для более подробного описания этих определений см. Дополнительная информация S1 (вставка).
Имея в виду это определение продуктивности НИОКР, мы дополнительно адаптировали взаимосвязь продуктивности или «уравнение фармацевтической ценности», которое включает ключевые элементы, которые определяют как эффективность, так и результативность процесса открытия и разработки лекарств для любого конкретного трубопровода (см. уравнение 1).
Производительность НИОКР ( P ) можно рассматривать как функцию элементов, составляющих числитель — количество одновременно проводимых научных и клинических исследований, обозначенных здесь как незавершенное производство ( WIP ), вероятность технических успех ( р, (TS)) и значение ( V, ) — деленные на элементы в знаменателе, время цикла ( CT ) и стоимость ( C ). Каждый из этих параметров может быть концептуализирован и проанализирован для каждого проекта (например, один лекарственный препарат-кандидат или WIP = 1) или вместе как более крупный портфель или последовательность проектов или лекарственных кандидатов.Как правило, увеличение числителя относительно знаменателя увеличивает производительность и наоборот. Таким образом, если бы можно было увеличить p (TS) (то есть уменьшить истощение) для любого данного лекарственного препарата-кандидата или, в идеале, для портфеля лекарств-кандидатов на данной стадии разработки, P увеличилось бы соответственно. Аналогичным образом, для любого заданного уровня инвестиций в НИОКР существенное уменьшение CT или снижение C (например, удельная стоимость) увеличило бы P .
Однако большинство элементов, входящих в уравнение 1, неразрывно связаны друг с другом, и изменение одного элемента часто может отрицательно или положительно повлиять на другой. Например, как обсуждается ниже, наличие достаточного количества конвейеров WIP (по фазам разработки) имеет решающее значение, учитывая значительную скорость истирания в зависимости от фазы. Однако только увеличение WIP (особенно WIP на поздней стадии), несомненно, увеличит C и может также увеличить CT , что может еще больше снизить P и снизить производительность.
Наконец, хотя проведение окончательных исследований последствий для здоровья на поздних стадиях соединений до утверждения часто очень желательно и все более необходимо для однозначной демонстрации ценности ( V ) для целей возмещения затрат, такие исследования могут значительно увеличить CT и C , таким образом также уменьшая P . Тем не менее, такие исследования также увеличат V , потенциально компенсируя любое уменьшение или даже увеличение P .
Модель результативности НИОКР
Для обоснования усилий по увеличению продуктивности НИОКР ( P ) ключевые вопросы включают: какие из связанных элементов имеют наибольшее влияние; как их можно улучшить; и по какому масштабу? Чтобы помочь ответить на эти вопросы, мы построили экономическую модель открытия и разработки лекарств, которая, используя соответствующие отраслевые допущения, дает основу для нашей оценки, согласно которой полная капитализированная стоимость средней NME, разработанной типичной крупной фармацевтической компанией, в настоящее время составляет ∼ 1 доллар.8 миллиардов) (подробности см. В дополнительной информации S2 (вставка)). Модель была построена с использованием недавно доступных данных о производительности НИОКР, полученных от группы из 13 крупных фармацевтических компаний, предоставленных Фармацевтическим сравнительным форумом (PBF) 16 (см. Дополнительную информацию S3 (вставка)), а также наших собственных внутренних данных. , чтобы максимально приблизиться к ключевым элементам нашей взаимосвязи производительности, которые лежат в основе эффективности НИОКР — C , WIP , CT и p (TS) — для каждого этапа открытия и разработки (рис.2).
Рис. 2: Модель НИОКР, в которой указаны затраты на успешное открытие и разработку единого нового молекулярного объекта.Модель определяет отдельные фазы открытия и разработки лекарств от начальной стадии попадания в цель до последней стадии — запуска. Модель основана на наборе соответствующих отраслевых допущений в отношении НИОКР (отраслевые эталоны и данные от Eli Lilly and Company), определяющих эффективность процесса НИОКР на каждом этапе разработки (подробности см. В дополнительной информации S2 (вставка)).Параметры НИОКР включают в себя: вероятность успешного перехода от одного этапа к следующему ( p (TS)), фазовую стоимость для каждого проекта, время цикла, необходимое для прохождения каждого этапа разработки, и стоимость капитала, отражающую доход, необходимый акционерам для использования своих денег в течение длительного процесса НИОКР. С помощью этих входных данных (более темные заштрихованные прямоугольники) модель рассчитывает количество активов (незавершенное производство, WIP ), необходимых на каждой стадии разработки для запуска одного нового молекулярного объекта (NME).Основываясь на предположениях об успешности, времени цикла и стоимости, модель дополнительно рассчитывает «наличные» затраты на фазу, а также общие затраты на выполнение одного запуска NME в год (873 миллиона долларов США). Более светлые прямоугольники показывают рассчитанные значения, основанные на предполагаемых входных данных. Капитализация затрат для учета стоимости капитала в течение этого периода, длившегося более 13 лет, дает «капитализированные» затраты в размере 1778 миллионов долларов на запуск NME. Важно отметить, что эта модель не включает в себя инвестиции в поисковые исследования, затраты после запуска или накладные расходы (то есть заработную плату сотрудников, не участвующих в НИОКР, но необходимых для поддержки организации).
Мы признаем, что расчетная стоимость одного NME сильно зависит от ряда экономических или финансовых предположений. Следовательно, для нашей оценочной стоимости NME мы показываем как «собственные», так и «капитализированные» затраты с использованием стоимости капитала в 11% (рис. 2). Наша оценка представляет собой затраты «только на молекулы» и не включает затраты на исследовательские открытия (идентификация и проверка целей) или другие «немолекулярные» затраты (которые включают накладные расходы, такие как заработная плата сотрудников, не участвующих в исследованиях и разработках. деятельности, но которые в остальном необходимы для поддержки организации НИОКР (они составляют примерно 20–30% общих затрат).Мы обсуждаем сравнения наших оценок с другими отчетными оценками в дополнительной информации S2 (вставка). Однако для целей моделирования точная стоимость одного NME не имеет решающего значения, если наши допущения для каждого параметра в нашей модели согласованы и представляют собой разумные оценки. Каждая научно-исследовательская организация может (и должна) построить аналогичную модель на основе собственных данных, которые могут отличаться от компании к компании.
Точный результат модели — желаемое количество новых запусков (и предполагаемая коммерческая стоимость за запуск) — будет зависеть от бизнес-устремлений, терапевтической направленности и абсолютного уровня инвестиций в НИОКР данной компании.Тем не менее, на основе нашей модели можно сделать несколько ключевых наблюдений.
Во-первых, на клиническую разработку (фазы I – III) приходится примерно 63% затрат на каждый запуск NME (53% от фазы II до запуска), а на доклиническое открытие лекарств приходится 32%. Однако это представляет собой недооценку затрат на открытие лекарств, поскольку мы исключили из нашей модели самую раннюю фазу исследования открытия; то есть до выбора цели. Это связано с тем, что исследования, необходимые для определения и подтверждения данной цели, сильно различаются, что затрудняет количественную оценку основных параметров.Однако выбор цели вполне может быть одним из наиболее важных факторов, определяющих истощение ( p (TS)) и, следовательно, общую продуктивность НИОКР (обсуждается ниже).
Во-вторых, на основе реалистичных и текущих предположений относительно C , CT , p (TS) и WIP , только 8% NME успешно сделают это с момента выбора кандидата (доклиническая стадия) до запуск (рис. 2). Было высказано предположение, что новые биологические препараты имеют более высокую вероятность запуска, чем низкомолекулярные препараты 9,11 .Для целей нашей модели мы использовали 7% для низкомолекулярных лекарств и 11% для биопрепаратов.
В-третьих, процесс открытия и разработки NME в среднем занял приблизительно 13,5 лет ( CT ) в 2007 году (среднегодовые значения варьировались от 11,4 до 13,5, используя данные исследования PBF за 2000–2007 годы). Это включает в себя нормативную проверку, но не время, необходимое для полной идентификации и проверки лекарственного препарата-мишени 16 .
В-четвертых, согласно нашей модели, количество молекул, вступающих в клиническую разработку каждый год, должно составлять примерно 9 (или 11, если все маленькие молекулы), чтобы обеспечить один запуск NME в год.Большинство крупных компаний стремятся к 2–5 запускам в год, и поэтому потребуется 18–45 запусков Фазы I (и в результате WIP ) ежегодно. Однако такие цифры редко достигаются даже в очень крупных компаниях. Если этот дефицит WIP сохранится в течение нескольких лет, дефицит приведет к значительному разрыву в трубопроводе. Если для запуска 1 NME в год требуется примерно 9 кандидатов на лекарственные препараты фазы I ежегодно и если они исходят исключительно от внутренних усилий данной компании, то количество проектов обнаружения ( WIP, ) от цели к поражению, от попадания к Оптимизация лида и лида составляет примерно 25, 20 и 15 соответственно (рис.2). Мы обсудим потребность в достаточных инвестициях в открытие и выходе ( WIP ) для достижения необходимого уровня кандидатов в лекарственные средства, указанного ниже. В этой модели из-за отсутствия достаточного количества приобретенных лекарственных препаратов, особенно соединений на поздней стадии, что достигается в виде разовых сделок по лицензии или посредством слияний и поглощений (M&A), большинство компаний просто не в состоянии достичь (или позволить себе) количество соединений, распределенных по этапам открытия и разработки, которые им необходимы для достижения своих целей для новых запускаемых NME без существенного увеличения производительности.
Обнадеживает недавние контрольные данные фазы I WIP в отрасли показывают, что большинство компаний начали существенно увеличивать инвестиции на ранних этапах открытия лекарств; это отражается в количестве кандидатов, вступающих в Фазу I испытаний, которое значительно увеличилось 9,17,18 . Однако, судя по контрольным данным, для большинства компаний количество НМЕ, начавших клиническую разработку и переходящих в Фазу II и III, по-прежнему недостаточно для достижения 2–5 запусков в год 9 ; это отражает многолетнюю работу на уровне WIP, на ниже того, что требовалось бы на ранних этапах открытия и разработки лекарств.Таким образом, неизбежные пробелы в трубопроводе будут возникать (как они есть), и, учитывая CT процесса (рис. 2), такие пробелы не могут быть быстро заполнены традиционными средствами.
Наконец, мы предполагаем, что на основе этой модели многие компании обнаружат, что их операционные расходы на НИОКР не распределяются должным образом между различными фазами открытия и разработки лекарств. Слишком много ресурсов часто используется для разработки лекарств-кандидатов на поздних стадиях с относительно низким уровнем p (TS) и / или послепродажной поддержкой продаваемых продуктов.Это может быть основной причиной нынешней засухи новых лекарств и бизнес-проблем, с которыми сталкивается большинство компаний.
Ключевые области повышения производительности НИОКР
Используя нашу модель (рис. 2, дополнительная информация S2 (вставка)) и исходя из базового значения оценочной капитализированной стоимости одного NME, составляющей ~ 1,78 миллиарда долларов, мы можем исследовать, какие параметры, влияющие на эти затраты, являются наиболее важными. . Для этого мы изменили параметры p (TS), CT и C для разных фаз всего процесса в реалистичном диапазоне возможностей (разумные оценки отраслевых максимумов и минимумов для каждого параметра), чтобы определить параметры, изменения которых будут иметь наибольшее влияние на эффективность НИОКР, и степень воздействия в каждом случае (рис.3).
Рисунок 3: Модель производительности НИОКР: параметрический анализ чувствительности.Этот параметрический анализ чувствительности создается на основе модели НИОКР, которая рассчитывает капитализированную стоимость за запуск на основе предположений для параметров модели (вероятность технического успеха ( p (TS)), стоимость и время цикла, все по фазам) . Когда применяются базовые значения для каждого из параметров, модель рассчитывает капитализированную стоимость запуска в размере 1,778 миллионов долларов США (подробности см. В разделе «Дополнительная информация S2» (вставка)).Это составляет основу анализа чувствительности (диаграмма торнадо). Анализ изменяет каждый из параметров индивидуально на высокое и низкое значение (при сохранении всех остальных параметров постоянными на их базовом значении) и вычисляет капитализированную стоимость за запуск на основе этих новых значений для этого изменяемого параметра. В этом анализе значения параметров варьируются от 50% ниже и на 50% выше относительно базового значения стоимости и времени цикла до примерно плюс-минус 10 процентных пунктов для p (TS).После того, как стоимость запуска рассчитана для максимального и низкого значений каждого параметра, параметры упорядочиваются от самого высокого до самого низкого в зависимости от относительной величины воздействия на общую стоимость запуска, а колебания стоимости запуска отображаются на графике. . В верхней части графика находятся параметры, которые имеют наибольшее влияние на стоимость запуска, с положительным эффектом, выделенным синим цветом (например, снижение стоимости), и отрицательным эффектом, отмеченным красным. Параметры, показанные ниже на графике, меньше влияют на стоимость запуска.
Как видно из рис. 3, истощение, определяемое как 1– p (TS), на клинических этапах разработки (особенно на этапах II и III) остается наиболее важным фактором, определяющим общую эффективность НИОКР. В нашей базовой модели фаза II p (TS) составляет 34% (то есть 66% соединений, входящих в фазу II, не работают до фазы III). Если истощение на Фазе II увеличится до 75% ( p (TS) всего 25%), то стоимость одного NME увеличится до 2,3 миллиарда долларов, или на 29%.И наоборот, если истощение на Фазе II снизится с 66% до 50% (то есть p (TS) на 50%), то стоимость одного NME снизится на 25% до 1,33 миллиарда долларов. Точно так же наше базовое значение p (TS) для молекул фазы III составляет 70%; то есть коэффициент отсева 30%. Если истощение на Фазе III увеличится до 40%, тогда стоимость одного NME увеличится на 16% до 2,07 миллиарда долларов. И наоборот, если истощение на Фазе III может быть уменьшено до 20% (80% p (TS)), то стоимость одного NME будет снижена на 12% до 1 доллара.56 миллиардов (рис. 3).
Сочетание влияния этих увеличений или сокращений выбытия в Фазе II и Фазе III иллюстрирует сильное влияние выбытия на поздних стадиях на эффективность НИОКР. При более высоком уровне отсева в фазах II и III, о которых говорилось выше, стоимость NME увеличивается по сравнению с нашим базовым сценарием почти на 0,9 млрд долларов до 2,7 млрд долларов, в то время как на более низком уровне вышеуказанных показателей выбытия для фаз II и III, стоимость одного NME снижена до 1,17 миллиарда долларов.
Из нашего анализа ясно, что повышение эффективности и производительности НИОКР будет во многом зависеть от сокращения выбытия на этапах II и III.К сожалению, отраслевые тенденции предполагают, что истощение как в фазе II, так и в фазе III увеличивается 9,19,20,21 , учитывая как более беспрецедентный характер преследуемых целей в отношении лекарственных средств, так и повышенное внимание и озабоченность по поводу безопасности лекарств и необходимости демонстрации весьма желательного соотношения пользы и риска и последствий для здоровья для новых лекарств. Однако поддержание достаточной WIP при одновременном сокращении CT и C также будет необходимо для повышения эффективности НИОКР.Сначала мы обсудим эти аспекты, прежде чем подробно рассматривать стратегии сокращения убытков.
Незавершенное производство. Мы уже подчеркнули важность наличия достаточного количества WIP на каждом этапе открытия и разработки лекарств и предположили, что недостаточное количество WIP , особенно в области открытия и ранних этапов клинической разработки, способствовало снижению разрешений NME. . Чтобы дополнительно проиллюстрировать этот момент и еще раз продемонстрировать влияние истощения на этапах II и III на требования этапа I WIP , мы провели еще один анализ чувствительности, используя только эти три параметра.На рис. 4 показано влияние меняющегося выбытия из Фазы II и III на количество входов в Фазу I в год, необходимых для запуска одного NME ежегодно. Если p (TS) в фазе II и фазе III составляют 25% и 50% соответственно, приблизительно 16 соединений должны проходить испытания фазы I каждый год, чтобы обеспечить 1 запуск NME. Это число уменьшается пропорционально снижению темпов истощения в фазах II и III (рис. 4). Увеличение фазы II и III p (TS) до 50% и 80% соответственно сокращает количество заявок на участие в фазе I, необходимых в год, почти на две трети.Другими словами, при прочих равных, одни и те же общие инвестиции в НИОКР должны принести в 2–3 раза больше НМЕ при таком более низком уровне отсева.
Рис. 4. Влияние вероятности технического успеха фаз II и III на количество входов в фазу I, необходимых для одного успешного запуска нового молекулярного объекта.Этот анализ показывает количество входов в Фазу I (первая доза для человека; FHD), ежегодно необходимых для запуска одного нового молекулярного объекта (NME) в год в результате моделирования исходных предположений вероятности технического успеха ( p ( TS)) для этапов фазы I и от представления до запуска (54% и 91% соответственно) в диапазоне p (TS) для фазы II и фазы III.Каждая кривая представляет различные предположения для фазы III p (TS) в диапазоне от 50% до 90%, а ось x представляет изменяющиеся p (TS) для фазы II. Количество входов Фазы I (FHD) в год, необходимых для выполнения одного запуска NME в год, можно просмотреть на оси Y для любой комбинации Фазы III (отдельная кривая) и Фазы II (ось x) p (TS). Например, для 70% фазы III p (TS) (черная кривая) и 35% фазы II p (TS) (по оси x) необходимое количество записей фазы I составляет около 8.5.
Однако простое увеличение WIP само по себе без достаточных возможностей разработки, вероятно, будет иметь очень пагубный эффект для CT . Закон Литтла 22 , который связывает пропускную способность или поток данного проекта с WIP и CT , утверждает, что слишком большое количество WIP приведет к увеличению CT , особенно если ресурсы разработки станут ограничивать скорость. Следует подчеркнуть способность и необходимость точно оценить необходимые ресурсы для разработки (управление мощностью) и тщательно и оптимально сбалансировать WIP на всех этапах открытия и разработки лекарств (см. Bunch & Schacht 23 для обсуждения управления мощностью) .В отсутствие существенного сокращения убытков фармацевтические компании должны найти более доступные средства для увеличения начального уровня WIP и для быстрого продвижения этих лекарственных препаратов-кандидатов через стадии разработки.
Как фармацевтические компании могут существенно увеличить объем производимой продукции WIP без резкого увеличения C ? Во-первых, должно быть достаточно WIP на ранних стадиях открытия лекарств, и особенно на ранних этапах разработки лекарств (как указано выше).Финансирование этих соединений на ранних стадиях (фазы I и II), особенно в количествах, указанных в нашей модели, должно частично осуществляться за счет сокращения инвестиций в разработку на поздних стадиях, в идеале путем перенаправления ресурсов от молекул, которым суждено потерпеть неудачу в фазе III (или даже Фаза IV). Учитывая C и CT из одной фазы III блока WIP (150 миллионов долларов США), можно разработать почти 10 молекул фазы I (15 миллионов долларов США) за те же затраты, в идеале вплоть до проверки концепции ( POC; см. Обсуждение p. (TS) ниже).Поэтому сокращение отсева на поздних этапах за счет ранних исследований POC (в идеале на этапе I) имеет решающее значение для реализации этого частичного решения. Однако ресурсы ( C ), сэкономленные за счет снижения выбытия на этапе III, должны быть перенаправлены на финансирование достаточного объема открытий и этапов I / II WIP . Что наиболее важно, переход к фазе III должен осуществляться только для тех соединений с установленной эффективностью (в идеале POC в фазе I и подтвержденной в фазе II) и четко определенным пределом безопасности. В идеале истощение в фазе III должно происходить в первую очередь из-за появления относительно редких и непредвиденных нежелательных явлений.Таким образом, ключевым моментом является наличие достаточного количества WIP на ранних этапах клинической разработки для эффективной сортировки и отбора молекул, которые будут иметь более высокое значение p (TS) на поздних стадиях разработки.
Вопрос о том, как по доступной цене увеличить WIP , p (TS) и V без существенного увеличения C или увеличения CT из-за ограничений мощности и отсутствия внимания, на наш взгляд, имеет первостепенное значение для улучшения НИОКР. продуктивность.Это может быть достигнуто путем преобразования научно-исследовательского предприятия из предприятия, которое преимущественно « принадлежит », управляется и полностью контролируется данной компанией (Полностью интегрированная фармацевтическая компания или FIPCo), в предприятие с развитой сетью, партнерством и использованием заемных средств (полностью интегрированная фармацевтическая сеть или FIPNet). Традиционно крупные фармацевтические компании занимались открытием, разработкой, производством и коммерциализацией своих лекарств в основном за счет владения и контроля каждого компонента.Отчасти использование модели FIPCo в прошлом было не только необходимостью, но и выбором. Однако сегодня возможность сотрудничать практически со всеми элементами НИОКР через скоординированную и глобальную сеть или FIPNet может (при эффективном управлении) существенно повысить производительность НИОКР за счет доступного расширения конвейера от раннего открытия до запуска. Теоретически сеть FIPNet обеспечит больший доступ к интеллектуальной собственности, молекулам, возможностям, капиталу, знаниям и, конечно же, талантам 24,25,26 .Таким образом, действуя как FIPNet, данная научно-исследовательская организация сможет «играть больше, чем ее размер» и лучше использовать свои ресурсы для увеличения WIP по конвейеру, пока затраты на управление сетью не станут непомерно высокими. Хотя полное обсуждение такой R&D FIPNet выходит за рамки данной статьи, мы хотели бы подчеркнуть, что она включает в себя множество типов партнерских отношений, начиная от аутсорсинга на основе функций (например, токсикология или клинические разработки) до снижения C и сокращения CT во многих случаях, на молекулярные партнерства с разделением рисков и даже частичное владение или инвестиции в акционерный капитал небольших компаний или совместных предприятий с более крупными компаниями.Успешно функционирующая сеть НИОКР FIPNet должна быть нацелена на повышение эффективности и пропорциональное снижение C для доступного увеличения трубопровода WIP , одновременно снижая финансовые и технические риски.
Большая часть обсуждения WIP до сих пор была сосредоточена на обеспечении достаточного количества WIP для увеличения разрешений NME при одновременном рассмотрении взаимосвязи ключевых параметров производительности. Однако все исследования и разработки WIP представляют собой расходы, хотя и необходимы для создания инновационных лекарств.У публично торгуемых компаний есть ограничение на то, сколько они могут инвестировать в НИОКР в процентах от продаж, и, следовательно, на доступный объем WIP . Распространенная ошибка — сосредоточиться на увеличении WIP без учета V и p (TS). Это легко может произойти, если системы показателей и вознаграждений ориентированы исключительно на сумму WIP . В конечном итоге, более WIP без увеличения V или p (TS), связанных с WIP , обеспечит больший объем производства, но увеличение расходов на НИОКР будет расти пропорционально, поэтому стратегия не приведет к повышению производительности.Если бы V и / или p (TS) могли быть увеличены, больший выпуск или стоимость фактически были бы получены из менее WIP (и расходов). В Eli Lilly мы решили сфокусировать наш взгляд на WIP , скорректировав наши модели, включив в них размеры V и p (TS), гарантируя, что мы измеряем значение WIP , а не только количество.
Значение (В). Эффективность открытия и разработки лекарств должна все больше оцениваться количественно путем установления во время утверждения продукта очень желательного результата для здоровья или экономической выгоды, которую можно объективно измерить различными способами (например, снижение смертности, заболеваемости и уменьшение количества госпитализаций).Таким образом, для повышения эффективности НИОКР важно полностью понимать конечную ценность проекта на самом раннем этапе разработки и знать, как эту информацию можно использовать в индивидуальных клинических планах и компромиссах при принятии решений по портфелю.
Детерминанты общей стоимости, вероятно, будут разными в зависимости от представленной точки зрения. Пациенты, лица, осуществляющие уход, лечащие врачи и плательщики могут применять различные критерии для определения ценности новых лекарственных препаратов. Например, плательщики все больше интересуются данными клинических испытаний с активными компараторами, чтобы установить преимущество нового лекарства по сравнению с другими методами лечения (особенно с дженериками), тогда как регулирующие органы в первую очередь полагаются на плацебо-контролируемые исследования для определения эффективности и безопасности.Чтобы оптимизировать стоимость портфеля, важно, чтобы оптимальные планы и стратегии развития для каждого проекта были сформулированы заблаговременно и задолго до начала основных регистрационных испытаний.
Мы предполагаем, что если данное лекарственное лечение обеспечивает более высокое соотношение пользы и риска, потенциальная ценность этого лечения будет выше 27 . Максимальное увеличение соотношения пользы и риска для пациента и, следовательно, потенциальной ценности может оказаться сложной задачей при многих заболеваниях из-за значительной клинической и биологической неоднородности.Чтобы увеличить пользу (и снизить риски) медикаментозного лечения, часто важно стремиться персонализировать или адаптировать использование терапии 28 . Важным подспорьем в поиске индивидуализированных терапевтических средств является идентификация биомаркеров, которые можно использовать для диагностики заболевания и / или выявления лиц, отвечающих на лечение, в идеале до или, по крайней мере, после введения лекарства. Биомаркеры также можно использовать для выбора правильных пациентов, правильной дозы и правильной продолжительности лечения или для того, чтобы не подвергать пациентов риску серьезных нежелательных явлений.Использование биомаркеров для надлежащего отбора субпопуляций пациентов также будет иметь положительный эффект на p (TS) на более поздних стадиях клинической разработки.
Чтобы оптимизировать развитие биомаркеров и их ценность, необходимо обеспечить раннюю разработку биомаркеров и, в идеале, их коммерческую доступность на момент запуска. Адаптация терапии к конкретным группам пациентов, которые, по прогнозам, будут реагировать на наличие биомаркера, может использоваться для снижения затрат на разработку C , как показано на примере разработки иматиниба (Gleevec; Novartis) или при стратификации популяций пациентов для обоих клиническая разработка и коммерциализация, как для трастузумаба (Герцептин; Genentech / Roche).Хотя многие отраслевые эксперты считают, что такая сегментация рынка снизит коммерческую отдачу для данного лекарства (за счет уменьшения доли рынка), до сих пор увеличение соотношения польза / риск (и, таким образом, V ) более чем компенсировало сокращение рынка. доля для многих новых таргетных лекарств, особенно в онкологии.
Время цикла (CT). Как видно из нашего анализа чувствительности (рис. 3), сокращение фаз III и II CT также является важным рычагом для повышения эффективности НИОКР.Снижение фазы III или фазы II CT на 50% от нашего базового значения 2,5 года до 1,25 года снизит C на NME примерно на 200 миллионов долларов. Об аналогичных результатах сообщил DiMasi 29 . Хотя мы считаем такое сокращение в фазах II и III CT нереалистичным, даже более скромные сокращения в CT , тем не менее, окажут значительное влияние на эффективность НИОКР. Наконец, некоторые аспекты R&D CT , такие как время, необходимое для нормативной проверки (представление для запуска на рис.3) менее поддаются вмешательству.
Сокращение НИОКР CT может быть достигнуто несколькими способами, и это долгое время было целью управления любой производственной системой. В предсказуемых производственных системах, таких как производство продукции, были освоены принципы редукции CT , которые обычно применяются с помощью таких методов, как шесть сигм 30 . В менее предсказуемых системах, таких как фармацевтические исследования и разработки, такие подходы к снижению CT не могут быть широко адаптированы, но многие из тех же принципов могут быть легко применены 30 .
Соображения по сокращению CT на каждом этапе открытия и разработки часто зависят от проекта и фазы. Каждый этап разработки состоит из набора «единичных процессов» или отдельных задач, требующих времени и ресурсов. Распределение этих задач по времени и последовательности часто может быть уникальным для отдельного исследовательского проекта из-за значительной изменчивости, вносимой состоянием науки, связанной с рассматриваемым проектом НИОКР.Из-за этой присущей изменчивости сокращение CT на макроуровне лучше всего достигается за счет вмешательств по конкретным задачам и проектам, направленных на сокращение задач, не связанных с добавленной стоимостью, и «времени ожидания», связанного с выполнением задач с добавленной стоимостью.
Мы определили четыре ключевых подхода к сокращению CT для конкретных проектов . Первый — это выбор портфолио. При выборе портфеля проектов НИОКР включение общего проекта CT в качестве элемента интегрированной стратегии выбора портфеля должно помочь в сокращении общих CT s.Например, CT основных клинических испытаний часто зависит от состояния болезни или показаний. В некоторых случаях для демонстрации эффективности нового препарата может потребоваться длительное лечение в течение многих месяцев или лет. Более того, даже для лекарств, эффективность которых может быть установлена относительно быстро (например, при диабете), для установления безопасности, особенно сердечно-сосудистой безопасности, может потребоваться много месяцев или лет лечения. Таким образом, учет специфичных для болезни CT s при выборе молекул или проектов для клинической разработки имеет решающее значение для определения общего движения или потока в данном трубопроводе.
Второй подход к сокращению CT — это определение и оптимизация «критической цепочки» задач проекта. Этот подход основан на концепциях, изложенных в «Теории ограничений» Голдратта 31 , в которой определяется критическая цепочка задач, а затем определяется последовательность, приоритет и степень параллельного выполнения до выполнения проекта или клинического исследования. . Такой подход к управлению проектами тщательно контролирует критическую цепочку, и по мере обнаружения и возникновения задержек цепочку можно реконфигурировать (в реальном времени) с целью восстановления любой общей задержки проекта.По нашему опыту, когда этот подход используется для всего портфеля НИОКР, он может привести к заметному улучшению CT s. Таким образом, сокращение CT для рабочих процессов подразделения, которые позволяют выполнять задачи критической цепи, имеет важное значение.
После того, как критическая цепочка задач установлена, появляется возможность улучшить бизнес-процессы и исследовательские процессы, используемые для выполнения задач в рамках плана проекта. Каждая задача зависит от процесса, который часто повторяется и поэтому подходит для оптимизации.Для достижения восстановления процесса CT часто можно применять методы улучшения процесса, такие как Six Sigma. Примеры этого включают внедрение автоматизации для быстрой обработки образцов, использование информационных технологий для поддержки сбора данных в реальном времени или оптимизацию регистрации в клинических испытаниях. Однако также необходимо исключить из критически важной цепочки задач виды деятельности, не приносящие добавленной стоимости. Изучение процесса НИОКР может привести к выявлению видов деятельности и задач, которые добавляют небольшую или минимальную ценность желаемым результатам или результатам.Часто эти задачи остаются от устаревших исторических подходов к НИОКР или представляют собой неэффективные бюрократические процедуры, связанные с управлением НИОКР, которые стали институционализированными в организации, например, многократные серийные обзоры проектов руководством каждой научно-исследовательской службы. Когда такие задачи, не связанные с добавленной стоимостью, находятся в критической цепочке проекта, они задерживают достижение проектных вех.
Наконец, использование адаптивных и бесшовных дизайнов исследований фаз II и III оказалось чрезвычайно полезным в сокращении клинических разработок CT , как правило, за счет сокращения или даже устранения времени ожидания между фазами разработки, не приносящего добавленной стоимости 32 .Выбор тех молекул и показаний заболевания, для которых возможно адаптивное и бесшовное клиническое развитие на поздней стадии, может заметно снизить CT и улучшить P .
Как видно из нашего анализа (рис. 3), не все сокращения CT равны по своей способности снижать общие затраты на NME. При применении вышеперечисленных подходов усилия должны быть расставлены по приоритетам в соответствии как с воздействием, так и с их осуществимостью для достижения предлагаемого снижения CT .Помимо снижения общих затрат на NME, уменьшение CT оказывает положительный эффект на V , связанный с молекулой, позволяя дольше находиться на рынке в соответствии с защищенным патентом.
Стоимость (C). Как и CT , понимание C в сфере НИОКР может привести к вмешательствам, которые могут снизить общие операционные расходы, необходимые для доставки успешной молекулы на рынок. C программы НИОКР можно разделить на три категории: прямые затраты на задачи с добавленной стоимостью, прямые затраты на задачи, не связанные с добавленной стоимостью, и накладные расходы.Сосредоточение внимания на стоимости отдельных мероприятий, направленных на достижение целей проекта НИОКР, может дать важные возможности для снижения затрат на НИОКР. Поскольку НИОКР включает в себя производство знаний и материалов, необходимо учитывать, как затраты, связанные с индивидуальной задачей, позволяют обеспечить производство необходимой информации и материалов, которые имеют решающее значение для последующей деятельности. Использование новых технологий (таких как программные инструменты или автоматизация лабораторий) может привести к снижению затрат, но необходимо позаботиться о том, чтобы исключить более утомительные и дорогостоящие методы при внедрении новых подходов, иначе затраты могут стать кумулятивными.Как и в случае редуктора CT , методы улучшения процесса, такие как Six Sigma, также могут дать экономию средств. Наконец, доступ к более дешевым источникам рабочей силы (например, через аутсорсинг) может дать экономию, не предполагая никаких компромиссов в отношении CT или качества.
Выявление и устранение задач, не связанных с добавленной стоимостью, особенно немолекулярных C , из программ исследований и разработок также может дать возможности для экономии, так же как это может улучшить CT . Кроме того, любая достаточно крупная научно-исследовательская организация будет нести расходы, связанные с наймом и координацией своей базы сотрудников.Поскольку эти накладные расходы распределяются по всему портфелю проектов НИОКР, они имеют дополнительный, но часто косвенный эффект на C НИОКР. Поскольку многие виды деятельности, которые классифицируются как накладные расходы, действительно важны для успешной работы бизнеса, их нельзя полностью исключить. Однако, по нашему опыту, эти действия можно рационализировать и сократить до минимального количества C , которое считается необходимым. Такие накладные расходы обычно более распространены в более крупных и зрелых организациях.Снижение затрат на единицу продукции, такое как сокращение CT , может быть использовано для повышения производительности (рис. 3). Однако при сокращении затрат важно помнить, что нельзя срезать углы, которые могут снизить V или p (TS) портфеля.
Вероятность технического успеха (p (TS)). Нет никаких сомнений в том, что снижение уровня выбытия лекарств-кандидатов в клинических разработках представляет собой величайшую проблему и возможность для фармацевтических исследований и разработок и, возможно, для поддержания жизнеспособности всей отрасли.Как показывает наш анализ чувствительности (рис. 3), сокращение убытков на этапах II и III — это самые сильные рычаги для повышения эффективности НИОКР и снижения затрат на NME.
Любая данная молекула не работает по техническим или нетехническим причинам. Нетехническое истощение происходит по разным причинам, таким как изменение стратегии или прекращение исследований в терапевтической области по научным или коммерческим причинам, и не будет обсуждаться далее, за исключением того, что это может быть значительным (а иногда и устойчивым) источник C и снижение эффективности НИОКР.Техническое истощение, с другой стороны, происходит, когда молекула не соответствует какому-либо важному фактору успеха, например, неспособность продемонстрировать необходимый запас безопасности в фазе I или II или ожидаемую эффективность в фазе II или III.
Соединения не работают по многим причинам, но некоторых легче избежать, чем других. Плохая пероральная биодоступность, фармакокинетические свойства или проблемы токсичности, которые не предсказываются моделями фармакологии на животных или доклиническими исследованиями ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция и токсичность), что приводит к перекрытию эффективных и токсичных доз (и, таким образом, ниже желаемых границ безопасность) часто являются причинами истощения Фазы I и Фазы II.
Учитывая их высокоспецифические характеристики связывания с мишенью, полностью человеческие или гуманизированные моноклональные антитела значительно снижают токсичность «вне мишени» по сравнению с небольшими молекулами, что может помочь уменьшить истощение. Любой экономически эффективный подход к доклиническому прогнозированию токсикологической предрасположенности или нежелательных свойств ADME (особенно для малых молекул) снизит истощение в дальнейшем, и для этого используются несколько подходов 33 . Фактически, количество (и процент) кандидатов в лекарственные препараты, успешно достигшие фазы I, недавно увеличилось 18 , отчасти из-за лучшей доклинической характеристики с улучшенными свойствами ADMET.
Действительно, в своем анализе показателей отсева, основанном на данных крупных фармацевтических компаний за период 1991–2000 годов, Кола и Лэндис подчеркнули, что плохие фармакокинетические свойства или биодоступность стали лишь незначительной причиной общего истощения (≤ 10–20%) к 2000 году. , в то время как отсутствие эффективности и низкие пределы безопасности были основными причинами истощения Фазы II и III 19 . Если предположить, что подходы к фильтрации соединений с несоответствующими лекарственными свойствами были развиты с 1990-х годов, представляется вероятным, что недавнее увеличение выбытия на более поздних стадиях (особенно в фазе II) в первую очередь связано с беспрецедентным характером целевых лекарственных средств (т. Е. , биологические механизмы), а также растущие препятствия безопасности (большее соотношение пользы и риска), необходимые для утверждения в большинстве частей мира.
Однако, как обсуждалось выше, показатели выбытия на этапах II и III остаются неприемлемо высокими: 66% и 30%, соответственно, на основе самых последних сравнительных оценок PBF (рис. 2). В частности, показатели выбытия в фазе II существенно не улучшились по сравнению с теми, о которых сообщалось за период 1991–2000 гг. (Коэффициент выбытия 62% в фазе II и 45% в фазе III, при этом в некоторых терапевтических областях показатели выбытия еще выше) 19 . Как подчеркнули Кола и Ландис, показатели выбытия из клинических больных в течение 1990-х годов были выше при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) и онкологии: более 70% соединений в онкологии оказались неэффективными в фазе II и 59% — в фазе III.Более высокий процент неудач в этих областях отчасти объясняется относительно беспрецедентным характером преследуемых целей лекарств и отсутствием моделей на животных с сильной способностью предсказывать эффективность для человека.
Существует два основных подхода к сокращению потерь на этапах II и III, которые в идеале должны выполняться в тандеме. Первый — это лучший выбор цели (выбор более проверенных и поддающихся лечению целей). Второй — это рутинное проведение ранних исследований POC в клинике, особенно в фазе I, для которой часто могут использоваться биомаркеры и суррогатные конечные точки.Хотя эти два подхода к сокращению убыли и повышению производительности были выделены другими 17,19 , мы подчеркиваем их важность и обсуждаем ниже, как их лучше всего достичь.
Во-первых, выбор мишени — это ключевой ранний шаг в процессе открытия и разработки лекарств, поскольку он обычно происходит за 10–15 лет до запуска нового лекарства и требует значительных затрат времени и ресурсов для определения того, насколько мишень и цель подход к модуляции жизнеспособен.Очевидно, что идентификация цели и проверка, ведущая к выбору цели, также являются важными факторами и могут дать конкурентное преимущество научно-исследовательской организации. Было широко предсказано, что достижения в области геномики и протеомики, в том числе результаты, полученные непосредственно в результате секвенирования генома человека, дадут множество мишеней для лекарств 34,35 . Однако, несмотря на то, что с помощью этих подходов было идентифицировано много новых потенциальных мишеней для лекарственных средств, слишком немногие из них были полностью или даже достаточно валидированы до сих пор, чтобы оказать значительное влияние на фармацевтические исследования и разработки 3 .Тем не менее, мы считаем, что подтвержденные цели для открытия лекарств сейчас быстро материализуются.
Выбор цели также связан со вторым ключевым подходом к сокращению выбытия на этапах II и III: установление раннего POC. Для этого сначала необходимо выбрать мишень для лекарственного средства и состояние болезни, при котором возможно раннее установление POC (предпочтительно в фазе I). Использование биомаркеров или суррогатных конечных точек (если не клинических конечных точек) часто является важным для таких исследований POC. Эти биомаркеры или суррогаты могут быть такими же простыми, как обеспечение поражения цели (например, занятость рецептора ЦНС при сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии для нейропсихиатрических препаратов) или желаемой клинической конечной точкой (например, снижение уровня глюкозы в крови при диабете или липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ) –Холестерин при дислипидемии).В фазе I можно установить ряд клинически значимых конечных точек (особенно в исследованиях безопасности с использованием нескольких доз или исследованиях фазы Ib), включая обезболивание, снижение липидов или глюкозы и потерю веса, но с разработкой дополнительных биомаркеров как эффективности, так и безопасности для различных заболеваний. необходимо будет заранее принимать решения «идти / не идти»; такие биомаркеры особенно необходимы в онкологии.
Чтобы проиллюстрировать важность выбора мишеней в сочетании с ранними клиническими испытаниями POC, мы обсуждаем две недавно утвержденные цели, которые, по нашему мнению, вероятно, приведут к созданию очень эффективных и коммерчески важных лекарств.Первой мишенью является секретируемая циркулирующая протеаза пропротеинконвертаза субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9). Циркулирующий PCSK9 подавляет рецепторы LDL в печени и, таким образом, увеличивает сывороточные уровни LDL-холестерина 36 . Миссенс-мутации с усилением функции в гене PCSK9 приводят к аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии и преждевременной ишемической болезни сердца (CHD) 37 . Напротив, мутации с потерей функции связаны с очень низким уровнем холестерина ЛПНП в сыворотке и значительным снижением частоты ИБС 38 .Более того, ингибиторы HMG CoA редуктазы (статины), которые снижают уровень холестерина ЛПНП, одновременно повышают уровни PCSK9, снижая их потенциальную эффективность в дальнейшем снижении холестерина ЛПНП 39 . Таким образом, подавление функции PCSK9 может резко (и безопасно) снизить уровень холестерина ЛПНП, а также усилить положительные эффекты статинов. Ингибирование PCSK9 предположительно может быть достигнуто несколькими способами, но, возможно, наиболее прямым является использование нейтрализующего моноклонального антитела, которое, как отмечалось ранее, может быть получено относительно быстро и с ограниченной токсичностью вне мишени.О таком антителе недавно сообщили Chan и его коллеги 40 , чтобы резко снизить уровень холестерина ЛПНП как у мышей, так и у нечеловеческих приматов. Теперь должно быть относительно просто создать гуманизированное (или полностью человеческое) нейтрализующее моноклональное антитело против PCSK9 для тестирования на людях. Важно отметить, что ВОС с этим антителом может быть быстро достигнуто в исследованиях фазы I путем простого измерения холестерина ЛПНП, возможно, сразу после введения разовой дозы. Недавние клинические и эпидемиологические исследования убедительно свидетельствуют о том, что снижение уровня холестерина ЛПНП ниже принятых в настоящее время целевых показателей (со статинами или без них) может еще больше снизить частоту ИБС. 41 .Вполне возможно, что антитело против PCSK9 или какой-либо другой антагонист PCSK9 может значительно (и безопасно) снизить уровень холестерина ЛПНП и риск ИБС. Однако ключевым моментом здесь является то, что подтверждение этой цели генетикой человека и доклиническими исследованиями с использованием потенциального терапевтического агента на животных в сочетании со способностью установить POC на очень ранней стадии в клинике, несомненно, увеличит p (TS). этой молекулы до того, как она перейдет в фазу II и III испытаний.
Второй пример — это альфа-субъединица типа IX потенциалзависимого натриевого канала (также известная как Na v 1.7 или SCN9A). Подобно PCSK9, были идентифицированы мутации как с усилением, так и с потерей функции в Na v 1.7 42 . Эти мутации приводят либо к повышенной чувствительности к болевым раздражителям (пароксизмальное экстремальное болевое расстройство и первичная эритермалгия), либо к нечувствительности к боли, связанной с каннелопатией, соответственно 42 . Последний представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором люди нечувствительны к физической боли с рождения. Важно отметить, что в остальном эти люди обладают нормальным сенсорным восприятием, хотя последствия полной и стойкой нечувствительности к боли могут быть весьма пагубными. 42 .Тем не менее, селективный и обратимый антагонист Na v 1.7, возможно, тот, который ингибирует активность каналов в зависимости от состояния, вероятно, окажется очень эффективным местным или пероральным анальгетиком 43 . Неселективные блокаторы натриевых каналов, такие как местный анестетик лидокаин и некоторые противосудорожные препараты, такие как фенитоин и карбамезепин, могут частично работать через Na v 1,7, но обнаружение более селективных антагонистов может произвести революцию в лечении боли 43 .Более того, как и в случае с PCSK9, клинический POC может быть быстро получен в фазе I с использованием различных моделей боли у человека.
Эти две лекарственные мишени имеют одну важную общую черту. Мутации в их генах вызывают потерю функции, что приводит к клиническому фенотипу (низкий уровень холестерина ЛПНП или нечувствительность к боли), который может имитироваться лекарством с потенциально желательными терапевтическими последствиями. Подтверждение этих двух целей происходит в первую очередь из генетики человека в сочетании с очень хорошим (но, по общему признанию, все еще неполным) пониманием их биологических механизмов и клинических последствий.По нашим оценкам, в настоящее время существует не менее дюжины или более мишеней для лекарств с аналогичной проверкой на людях, и это число, несомненно, будет расти по мере того, как прогресс в функциональной геномике будет продолжать материализоваться.
Используя эти два подхода (лучшая проверка цели и ранние исследования POC), мы подсчитали, что p (TS) соединений фазы II можно увеличить примерно до 50%. Как видно из нашего анализа чувствительности (рис. 3), уменьшение истощения в фазе II само по себе снизит стоимость одного NME примерно на 30%.
На наш взгляд, разрешение технической неопределенности на ранних этапах разработки, особенно в отношении того, задействует ли молекула свою цель и имеет ли желаемую фармакологическую активность у человека, необходимо для повышения продуктивности НИОКР. Мы называем это нашей парадигмой разработки лекарств «быстрая победа, быстрая неудача» (рис. 5), в соответствии с которой «золотая середина» НИОКР находится до фазы II с упором на наличие достаточного потенциала для открытий и возможностей для обеспечения выбора. подтвержденных мишеней и достаточное открытие WIP для получения достаточно хороших молекул, готовых к фазе I.Твердый фокус и метрика портфеля — установить POC в клинике на очень раннем этапе, предпочтительно на этапе I. Это может быть надежно достигнуто для большинства, но, очевидно, не для всех, кандидатов на лекарства.
Рис. 5. Парадигма разработки лекарств, позволяющая быстро выиграть и быстро потерпеть неудачу.Этот рисунок иллюстрирует традиционную парадигму разработки лекарств ( a ) в отличие от альтернативной парадигмы разработки, называемой быстрой победой, быстрой неудачей ( b ). В этой альтернативе техническая неопределенность намеренно снижается до дорогостоящих более поздних этапов разработки (Фаза II и Фаза III) за счет создания доказательства концепции (POC).Это приводит к уменьшению числа новых молекулярных объектов (NME), продвигающихся в Фазу II и III, но те, которые продвигаются, имеют более высокую вероятность успеха ( p (TS)) и запуска. Экономия, полученная в результате дорогостоящих вложений в завершение неудач НИОКР на поздних стадиях, повторно инвестируется в НИОКР для дальнейшего повышения производительности НИОКР. CS, отбор кандидатов; FED, первая эффективная доза; FHD, первая доза для человека; ПД, продуктовое решение.
Мы внедрили альтернативную модель клинической разработки под названием chorus 44 , которая послужила очень рентабельным средством для установления POC и частично помогла увеличить расчетную p (TS) нашей фазы II. портфель примерно до 50%.Более того, средняя цена C для установки POC для одного NME в Chorus составляет 6 миллионов долларов по сравнению с 22 миллионами долларов при использовании нашего более традиционного подхода. Таким образом, центр внимания и инвестиций в НИОКР смещается с традиционной парадигмы ресурсоемких клинических испытаний фазы III и даже фазы IV в сторону такой, которая дает значительно больше « ударов в цель » в виде высококачественных кандидатов на лекарственные препараты ( незавершенных работ). ), направленный на более проверенные цели, и в которых неопределенность, окружающая эти более беспрецедентные цели (и механизмы действия лекарств), может быть решена раньше с помощью исследований POC.
Учитывая, что подавляющему большинству кандидатов в лекарственные препараты суждено потерпеть неудачу (даже с уменьшенным оттоком), могут ли они потерпеть неудачу быстрее и дешевле? Эта модель, очевидно, требует перераспределения инвестиций в НИОКР с более поздних стадий разработки на золотую середину, показанную на рис. 5. Этого можно достичь, если можно сократить отсев на поздних этапах, как мы описали. Например, как было смоделировано ранее, смещение выбытия из фазы II или фазы III в фазу I может снизить стоимость разработки лекарств 29 .Наше моделирование показывает, что перевод 25% выбытия из Фазы II в Фазу I приводит к экономии 30 миллионов долларов на наличных расходах C на каждый NME, что достаточно для финансирования двух дополнительных Фаз I WIP . Это равносильно смещению фазы II p (TS) с 34% до 41% и уменьшению фазы I p (TS) с 54% до 45%. Эта экономия затрат будет умножена на портфель НИОКР, который направлен на производство более 1 НМЕ в год, и может быть увеличен еще больше, если некоторый убыток будет перенесен с фазы III на фазу I (например, смещение 25% выбытия фазы III на фазу Я получаю более 20 миллионов долларов дополнительной экономии наличными).
Однако один из рисков использования этой парадигмы быстрой победы и быстрого отказа заключается в том, что ложноотрицательные данные POC (ошибки типа 2) могут частично или полностью компенсировать экономию затрат, полученную за счет более раннего переноса убытков. 21 . Таким образом, важно обеспечить, чтобы дополнительные исследования, которые составляют основу для раннего решения, имели относительно низкую неопределенность, которая возможна не для всех проектов.
Наконец, мы считаем, что одним из основных факторов, способствующих высокому выбыванию из Фазы III, является просто преждевременное продвижение НМЕ в Фазу III; то есть до установления эффективности и приемлемого профиля безопасности в фазе I (POC) и фазе II.Последнее часто является результатом плохой дисциплины в управлении портфелем в сочетании с предполагаемыми краткосрочными бизнес-императивами.
Резюме и дополнительные соображения
Без существенного увеличения производительности НИОКР выживание фармацевтической промышленности (не говоря уже о перспективах ее дальнейшего роста), по крайней мере в ее нынешнем виде, находится под большой угрозой. По этому поводу написано много, и было предложено множество факторов и возможных решений 1,2,3,5 .Наша эконометрическая модель текущих затрат на открытие и успешную разработку одного нового лекарства выявляет основные составляющие роста затрат и сокращения количества запусков. Важно отметить, что наши параметрические анализы дополнительно показывают, где должно произойти наибольшее повышение производительности.
Мы также предлагаем ряд потенциальных решений, которые при эффективном внедрении могут значительно снизить затраты и, что немаловажно, увеличить поток действительно инновационных новых лекарств для пациентов.Например, используя параметры нашей модели (рис. 2) и анализ чувствительности (рис. 3), мы можем разработать серию вмешательств для снижения стоимости одной NME на 28% и 50% соответственно. На рис. 6 показаны возможные вмешательства, разработанные для повышения продуктивности за счет в первую очередь снижения CT и C , а также за счет перехода от истощения к ранним стадиям клинической разработки, увеличивая общий показатель p (TS) в фазах II и III. Хотя более крайний вариант снижения затрат на 50% в расчете на один NME является амбициозным, он, на наш взгляд, вполне реален и может быть необходим для поддержания жизнеспособной бизнес-модели НИОКР.
Рис. 6: Вмешательства в повышение производительности, приводящие к значительному снижению затрат на новую молекулярную единицу.Этот анализ показывает потенциальное положительное влияние на капитализированную стоимость запуска нового молекулярного объекта (NME) в результате улучшения ряда параметров НИОКР (стоимость, время цикла ( CT ), вероятность технического успеха ( p (TS ))) как рассчитано с использованием описанной модели НИОКР. Снижение стоимости на 28% в расчете на NME может быть достигнуто за счет совокупных действий, что приведет к снижению CT на 9% при переходе от оптимизации отведений к фазе I, снижению затрат на фазу I клинической разработки на 10%, 15% и 20%. II и III соответственно, и сдвиг в истощении от фазы II к фазе I (уменьшение p (TS) в фазе I на 17% и увеличение p (TS) в фазе II на 47%).Еще большее снижение затрат на 50% на NME может быть достигнуто за счет дополнительного снижения CT на 20% на этапах II и III, дальнейшего снижения затрат на 10% на всех этапах и увеличения на этапе III p ( TS) на 14% без отрицательного влияния на остальные параметры.
По мере того, как фармацевтическая промышленность переходит от эпохи лекарств «я тоже» или «немного лучше меня» к высокоинновационным лекарствам, которые приводят к заметно улучшенным результатам для здоровья, она должна, как того требует наша модель, переориентировать свои ресурсы (деньги и талант) на открытие исследований и раннюю трансляционную медицину.Хотя научная база для открытия лекарств никогда не была столь обширной, все же потребуется более полное понимание биологии (болезней) человека, прежде чем появятся многие действительно прорывные лекарства.
Мы также подчеркиваем, что есть другие важные элементы в высокопроизводительном научно-исследовательском предприятии, которые не включены в нашу модель, большинство из которых необходимы, хотя и недостаточны для обеспечения успеха. Как подчеркивает Куатрекасас 45 , содействие научному творчеству и стремление к случайным научным и медицинским открытиям, несомненно, являются важными элементами прошлого и будущего успеха в фармацевтической промышленности.Чрезмерное управление или даже микроуправление НИОКР со стороны тех, у кого мало научно-медицинских знаний или опыта в области НИОКР, вполне могли внести свой вклад в недавние пробелы в разработке и снижение продуктивности НИОКР 45 . Более того, поощрение такого научного творчества и медицинского оппортунизма часто является сложной задачей, а иногда несовместимо с краткосрочными и часто амбициозными целями предприятий, управляемых бизнесом. Наиболее важно, на наш взгляд, что ничто не заменит научную и клиническую интуицию любой успешной научно-исследовательской организации, будь то первоначальный выбор целевых препаратов, дизайн клинического исследования или интерпретация клинических данных с целью продвижения молекулы в позднюю фазу клинической разработки.Проще говоря, хороший «процесс» никогда не заменит хороших людей или хорошую науку. Однако мы твердо верим, что и хорошие процессы, и хорошие науки не только совместимы, но вместе они принесут наибольшую отдачу от инвестиций в НИОКР и, таким образом, окажут наибольшее влияние на производительность НИОКР.
Продам Samsung Galaxy Grand Prime SM-G530A AT&T
Продать свой Galaxy Grand Prime SM-G530A AT&T с помощью программы обратного выкупа Swopsmart можно быстро и легко.
- Получите БЕСПЛАТНУЮ мгновенную оценку стоимости. Никаких аукционов и сборов.
- Упакуйте свой Galaxy Grand Prime SM-G530A AT&T в коробку и отправьте его БЕСПЛАТНО.
- Получите оплату в тот же день, когда телефон будет доставлен к нам на склад.
Мы — самая быстрорастущая компания по обратному выкупу сотовых телефонов в США с рейтингом аккредитации A + от Better Business Bureau.Вот несколько причин, по которым наши клиенты любят нас:
- Мы платим до 33% больше, чем программы обратного выкупа сотовых телефонов.
- Это совершенно БЕСПЛАТНО! Никаких аукционов, никаких комиссий, никаких хлопот!
- Мы заплатим в тот же день, когда ваш товар поступит на наш склад.
- Мы удаляем все личные данные с вашего устройства в соответствии со стандартами Министерства обороны, поэтому ваша безопасность никогда не будет нарушена.
Вы можете отслеживать прогресс вашей посылки, используя номер для отслеживания на этикетке или через свою учетную запись. Как только мы получим вашу посылку, она будет сканирована в нашу систему до конца дня. Это запускает нашу систему уведомлений, которая будет держать вас в курсе на протяжении всего процесса по электронной почте и SMS (если выбрано).
Доставка 100% БЕСПЛАТНАЯ.Наша платформа автоматически предоставит вам этикетку предоплаты USPS после завершения вашего заказа.
В настоящее время мы предлагаем два метода оплаты — Чек или PayPal ™. Вам будет предложено указать ваши предпочтения при выезде.
Ваш платеж будет отправлен в тот же день, когда мы получим и проверим ваш товар (-ы).
Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) против Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS)
Физические характеристики Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Модель Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Названия других моделей Galaxy Grand Prime + Duos (Dual-Sim), Galaxy J2 Prime Galaxy Gran Prime Duos SM-G530H / Dual-Sim, Samsung Fortuna Доступность страны или региона
Объединенные Арабские Эмираты, Пакистан
ЮАР, Ангола, Саудовская Аравия, Объединенные Арабские Эмираты, Пакистан, (Глобальный, Международный)Бренд Samsung Samsung Дата выпуска Ноябрь 2016 г. Октябрь 2014 г. Глубина 8.9 миллиметров (0,35 дюйма) 8,6 миллиметра (0,34 дюйма) Размер (ширина x высота) 72,1 x 144,8 миллиметра (2,84 x 5,7 дюйма) 72,1 x 144,8 миллиметра (2,84 x 5,7 дюйма) Вес 160 грамм (5,6 унции) 156 грамм (5,46 унции) Физическая клавиатура Qwerty Не поддерживается Не поддерживается Антенна Внутренняя антенна Внутренняя антенна Сборка, материалы Пластиковый корпус Функция не зарегистрирована Защита от воды и других факторов Не поддерживается Не поддерживается Система (ОС) Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Операционная система Android 6.0.1 Marshmallow Android 4.4.2 KitKat Обновление прошивки функция не зарегистрирована Android 5.0.2 Lollipop Аппаратное обеспечение Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Набор микросхем 64-битный — MediaTek MT6737T (28-нм) 64-битный — Qualcomm Snapdragon 410 MSM8916 (28-нм) Процессор CPU 1 .4 ядра ARM Cortex-A53 1,2 ГГц 4 ядра ARM Cortex-A53 Графический контроллер графического процессора ARM Mali-T720 MP2 Qualcomm Adreno 306 450 МГц D RAM D RAM 911 1 ГБ Внутренняя память 8 ГБ (доступно 3 ГБ) 8 ГБ (доступно 5 ГБ)
eMMC 4.5Внешняя память До 256 ГБ microSD, microSDXC microSD (выделенный слот) microSDXC
, до
(выделенный слот)Дисплей Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Тип дисплея TFT PLS TFT LCD Размер экрана 5 дюймов 5 дюймов Отношение экрана к корпусу ~ 66% (соотношение экрана к корпусу) 911 59 ~ 66% (соотношение экрана к корпусу)Разрешение дисплея 540×960 пикселей 540×960 пикселей Сенсорный экран Емкостный Мультитач Емкостный Мультитач Плотность пикселей 220 PPI 220 PPI Цвета 16 миллионов 16 миллионов Устойчивое к царапинам стекло Не поддерживается Не поддерживается Функции дисплея не зарегистрированы Функция не зарегистрированоМобильные сети Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Dual-SIM Dual-SIM Standby — Вызов активен на одной сим-карте
(выделенный слот)Dual-SIM Standby — Вызов активен на одной сим-карте
(выделенный слот t)SIM-карта 2 слота (Dual-SIM)
micro-SIM (3FF)2 слота (Dual-SIM)
micro-SIM (3FF)Максимальная загрузка / выгрузка 150/50 Мбит / с 21/5.76 Мбит / с Сетевая технология 2G, 3G, 4G 2G, 3G Частота, диапазоны Подробные сведения о диапазоне Свернуть сведения 911-59 Полоса МГц GSM 9/1159 / 1800/1900 Четырехдиапазонный 850/900/1800/1900 Основная сеть 2G GSM 850/900/1800/1900 GSM 850/900/1800/1900 Основная сеть 3G UMTS 850/900/1900/2100 UMTS 850/900/1900/2100 Первичная сеть 4G LTE Cat4 800/850/900/1800/2100/2600 (диапазоны 1,3,5, 7,8,20) Не поддерживается Первичная сеть 5G Не поддерживается Не поддерживается Первичная сеть передачи данных GPRS, EDGE, UMTS, HSDPA, HSUPA, HSPA +, LTE , EDGE, UMTS, HSDPA, HSUPA, HSPA +Вторичный 2G n etwork GSM 850/900/1800/1900 GSM 850/900/1800/1900 Вторичная сеть 3G Не поддерживается Не поддерживается Вторичная сеть 4G Не поддерживается Не поддерживается поддерживается Вторичная сеть передачи данных GPRS, EDGE GPRS, EDGE Вызов Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS ) Обмен сообщениями SMS (T9), MMS, электронная почта, Push-почта SMS (Swype), MMS, электронная почта, Push-почта Спикерфон Поддерживается Поддерживается Видеовызов Поддерживается Поддерживается Управление вызовами Голосовой набор, Диктофон Голосовой набор, Диктофон Камера 911 60 Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Задняя камера (основная камера) 8 мегапикселей 8 мегапикселей Разрешение основной камеры 3264×2448 пикселей 3264×2448 пикселей Запись видео (основная) HD (1280×720) 30 кадров в секунду Full HD (1920×1080) 30 кадров в секунду Вспышка 911 Светодиодная вспышка на обеих камерахСветодиодная вспышка Фокусное отверстие f / 2.2 (диафрагма) f / 2,4 (диафрагма) Фокусное расстояние элемент не зарегистрирован элемент не зарегистрирован размер сенсора элемент не зарегистрирован элемент не зарегистрирован пиксель размер функция не зарегистрирована функция не зарегистрирована Автофокус Автофокус Автофокус Сенсорный фокус Поддерживается Поддерживается Цифровая стабилизация EIS EISЦифровая стабилизация изображения стабилизация Zoom Только цифровое увеличение Только цифровое увеличение Обнаружение лица / улыбки Обнаружение лица, Обнаружение улыбки Обнаружение лица Датчик BSI Не поддерживается 119 1159 HDR HDR только фото основная камера HDR только фото основная камера 2ª камера Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Фронтальная камера (второстепенная) 5 мегапикселей 5 мегапикселей Разрешение передней камеры 2560×1920 пикселей 2592×1944 пикселей Запись видео Full HD (вторичная) HD (1920×1080)Фронтальная вспышка LED Не поддерживается Фокусное отверстие f / 2.2 (диафрагма) f / 2.2 (диафрагма) Фокусное расстояние элемент не зарегистрирован элемент не зарегистрирован размер сенсора элемент не зарегистрирован элемент не зарегистрирован пиксель размер функция не зарегистрирована функция не зарегистрирована Мультимедиа Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Радио FM (RDS) FM TV Не поддерживается Не поддерживается Видеоформаты MP4, H.264, H.263, WMV, MKV MP4, H.264, H.263 Аудиоформаты MP3, WAV, WMA, eAAC +, AC3, FLAC MP3, WAV, eAAC +, FLAC Возможности подключения Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) USB MicroUSB 2.0, USB OTG On-The-Go MicroUSB 2.0 ТВ-выход Не поддерживается Не поддерживается Аудиовыход 3.Разъем 5 мм Разъем 3,5 мм Bluetooth 4,2 + A2DP 4,0 + A2DP WiFi 802.11 b / g / n (2,4 ГГц) 802.11 b / g / n (2,4 ГГц ) DLNA Не поддерживается Не поддерживается NFC Не поддерживается Не поддерживается GPS A-GPS, GeoTagging, ГЛОНАСС Инфракрасный порт Не поддерживается Не поддерживается Другие функции Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Активное шумоподавление Не поддерживается Не поддерживается Виброзвонок Поддерживается Поддерживается Рингтоны 91 159 Полифонический и индивидуальныйПолифонический и индивидуальный Веб-браузер HTML, XHTML, HTML5 HTML, XHTML, HTML5 Датчики Акселерометр
000 Датчик приближения150005 Датчик приближения15 Датчик внешней освещенностиДругие функции — Цвета: черный, золотой
— Samsung Grace UX
— Wi-Fi Direct, точка доступа— Цвета: белый
— Samsung TouchWiz UI
— Samsung KIES
— Wi-Fi Direct, точка доступа
— Java frameworkБлок питания Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS) Аккумулятор Li-Ion: Литий -Ионный (съемный) Литий-ионный: Литий-ионный (съемный) Емкость аккумулятора 2600 мАч 2600 мАч Зарядное устройство, Вт Стандартная зарядка Стандартная зарядка Время разговора автономность 720 минут | 12 часов | 0.5 дней 960 минут | 16 часов | 0,7 дня Режим ожидания функция не зарегистрирована функция не зарегистрирована Уровень излучения Samsung Galaxy Grand Prime Plus (SM-G532F / DS) Samsung Galaxy Grand Prime Duos (SM-G530H / DS ) SAR 1,6 Вт / кг (США, Мексика и т. Д.) функция не зарегистрирована функция не зарегистрирована SAR 2 Вт / кг (Европа, Великобритания и т. Д.)) 0,53 Вт / кг (голова) | 1,27 Вт / кг (корпус) 0,412 Вт / кг (голова) | 0,382 Вт / кг (кузов) 1972 г. Citroën SM, икона французского турне
Выбор дня — Citroën SM 1972 г. — французский экзотический GT, рожденный желанием конкурировать с Porsche 911.
«Благодаря непревзойденному качеству езды и мощному, звучному итальянскому двигателю V6 блестящий SM Citroën долгое время считался одним из самых выдающихся автомобилей GT того времени; с гордостью считается одним из самых технологически продвинутых автомобилей всех времен », — говорит дилер из Сент-Луиса, штат Миссури, рекламирующий SM на ClassicCars.com.
Погрузившись в успех Traction Avant, 2CV и культового DS, Citroën приступил к проектированию высокопроизводительного автомобиля halo для конкуренции с 911, который в конечном итоге стал известен как SM.
«Когда SM, наконец, дебютировал в 1970 году, он больше не был гибким спортивным автомобилем, о котором мечтали, а превратился в полноценный четырехместный GT с экзотическим итальянским двигателем V6 объемом 2,7 л. механическая или автоматическая коробка передач, и передний привод », — говорит дилер.
Этот принадлежащий коллекционеру экземпляр 1972 года оснащен карбюраторным двигателем Maserati V6 в паре с 5-ступенчатой механической коробкой передач и отделан соответствующим эпохе светло-металлическим зеленым цветом поверх табачно-коричневой кожи.
За исключением нескольких незначительных дефектов окраски, поверхностных следов полировки на глянцевой поверхности и рассеченного шва на плечевом валике водителя, отмеченного дилером, SM выглядит ухоженным.
Дизайнер Роберт Опрон считает, что SM обладает «научно-фантастическим стилем», который отличается длинным кузовом с каплевидным сужением, задними колесами с закругленными краями и стеклянными фарами.
«Многие компоненты шасси пришли от DS, в том числе полностью регулируемая гидропневматическая подвеска и тормоза, чувствительные к нагрузке при высоком давлении», — отмечает дилер.
Новой особенностью, которую Citroën добавил в SM, было самоцентрирующееся рулевое управление DIRAVI, которое позволяло оборудовать автомобиль нулевым колесиком для облегчения парковки.
«Оригинальное, редко встречающееся FM / MW / LW радио Continental-Editions находится в правильном месте между сиденьями, а другие желательные функции включают кондиционер, электрические стеклоподъемники и заднее стекло с подогревом.
CLEAR ALLCLOSE
ЗАКРЫТЬ
Текущее местоположение
KEY