Замены блпк: Изменения в расписании | ГБПОУ «Бурятский лесопромышленный колледж»

10.02.1972 alexxlab

Содержание

Изменения в расписании | ГБПОУ «Бурятский лесопромышленный колледж»

Распоряжение на замену уроков в Бурятском лесопромышленном колледже на 16 июня (среда) 2021 года 1 неделя ДИСТАНЦИОННОЕ ОБУЧЕНИЕ


Пара	Группа	Предмет	Преподаватель	Причина	Предмет	Преподаватель	кабинет
2	УД-21	ПОПД	Очиржапова	вычит.	ИТПД	Халудорова	дистанц

4	УД-21	осн.норм.пр	Жукова	больничный лист	арх.зданий	Балданова	дистанц

3	ТА-22	материаловед	Доржиев	вычит.	э/техника	Громакина	дистанц












			Зав.учебной частью П.М.Баганникова

Расписание для группы (групп) Расписание экзаменов

СМК РС.02.03

Утверждаю:

Директор ГБПОУ «БЛПК»

_____ Г.Л.Цэдашиев

21.06.2021г.

Расписание консультаций и экзаменов

в гр.ТА-22, ТА-31, ТА-32

Дата группа	ТА-22	ТА-31	ТА-32
24.06 чт.	Консультация: 9.00 дистанционно Э/техника (Громакина)
25.06. пт.	Экзамен 9.00. дистанционно
26.06. сб.
28.06. пн.	Консультация: 9.00 дистанционно Тех.механика (Громакина)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ03 (Доржиев)	Консультация: 10.00 дистанционно ПМ03 (Доржиев, Раднаев)
29.06. вт.	Экзамен 9.00. дистанционно	Экзамен 9.00. дистанционно	Квалификационный экзамен 10.00. дистанционно
30.06. ср.

Зав.учебной частью П.М. Баганникова

СМК РС.02.03

Утверждаю:

Директор ГБПОУ «БЛПК»

_____ Г.Л.Цэдашиев

21.06.2021г.

Расписание консультаций и экзаменов

в гр.ТД-31, УД-21, УД-31

Дата группа	ТД-31	УД-21	УД-31
24.06 чт.		Консультация: 9.00 дистанционно БЖД (Гусляков)
25.06. пт.		Экзамен 9.00. дистанционно
26.06. сб.
28.06. пн.	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ03 (Соковикова, Романов)	Консультация: 9.00 дистанционно МДК01.01 (Лизунова, Жукова, Дульская)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ04 (Воронина, Жукова)
29.06. вт.	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно	Экзамен 9.00. дистанционно	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно
30.06. ср.

Зав.учебной частью П.М. Баганникова

СМК РС.02.03

Утверждаю:

Директор ГБПОУ «БЛПК»

_____ Г.Л.Цэдашиев

21.06.2021г.

Расписание консультаций и экзаменов

в гр.ТЛ-21с, СП-31, СД-31

Дата группа	ТЛ-21с	СП-31	СД-31
24.06 чт.	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ01 (Дульбеева,Абрамов)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ02(Воронина)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ05 (Паршуков)
25.06. пт.	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно
26.06. сб.
28.06. пн.	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ04 (Соковикова, Балдуев)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ05 (Пухов,Рупышева)
29.06. вт.	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно
30.06. ср.

Зав.учебной частью П.М. Баганникова

СМК РС.02.03

Утверждаю:

Директор ГБПОУ «БЛПК»

_____ Г.Л.Цэдашиев

21.06.2021г.

Расписание консультаций и экзаменов

в гр.УК-31, КД-21, ПС-11с, ПС-21с

Дата группа	УК-31	КД-21	ПС-11с	ПС-21с
24.06 чт.	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ01 (Большукина, Борголова)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ03 (Соковикова,Дуба)
25.06. пт.	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно	Квалификационный экзамен 9.00. дистанционно
26.06. сб.
28.06. пн.			Консультация: 9.00 дистанционно МДК05.01 (Алагуев)	Консультация: 9.00 дистанционно ПМ04 (Горбунова)
29.06. вт.			Экзамен 9.00. дистанционно	Экзамен 9.00. дистанционно
30.06. ср.

Зав.учебной частью П.М. Баганникова

СМК РС.02.03

Утверждаю:

Директор ГБПОУ «БЛПК»

_____ Г.Л.Цэдашиев

21.06 2021г.

Расписание консультаций и экзаменов

в гр.ЭО-31

Дата

группа

ЭО-31

21.06 пн.

Консультация:

9.00 дистанционно

ПМ05 (Болонева)

22.06 вт.

Экзамен

9.00. дистанционно

23.06 ср.

Консультация:

9.00 дистанционно

ПМ06 (Болонева)

24.06 чт.

Экзамен

9.00. дистанционно

25.06.пт.

Консультация:

9.00 дистанционно

ПМ07 (Болонева)

26.06. сб.

Экзамен

9.00. дистанционно

Зав.учебной частью П.М. Баганникова

Расписание для группы (групп) Заочное отделение

З а о ч н о е о т д е л е н и е

Расписание

с 11 мая по 25 мая 2021 г.

Уважаемые обучающиеся заочного отделениЯ

Бурятского лесопромышленного колледжа!

Информируем что сессия в группах 201,501, 601 с 11 мая по 25 мая 2021 года

пройдет в обычном режиме.

Сотрудники заочного отделения ответят на ваши вопросы с 9.00 до 16.00 в будние дни

по телефонам:

Заведующий заочным отделением – Дондитов Чимит Цыденжапович, тел. 8(9021)601161

Секретарь заочного отделения – Веселова Елена Анатольевна, тел. 8(9025)634871

по электронной почте: [email protected]

Желаем вам здоровья, успехов и хорошего настроения!

Дата	Группа 201
Дата	Дисциплина	кол-во часов	начало занятий	ауд.
11.05. вторник	Экономика организации (Болонева Юлия Сергеевна)	6	14.00	38
12.05. среда	Экологические основы природопользования (Дульбеева Зинаида Кимовна)	8	14.00	9
13.05. четверг	Основы философии (Братенькова Юлия Валерьевна)	8	14.00	26
14.05. пятница	История (Гинеева Клара Харлампиевна)	8	14.00	403
15.05. суббота	Основы философии (Братенькова Юлия Валерьевна)	экзамен	9.00	26
16.05. воскресенье	История (Гинеева Клара Харлампиевна)	экзамен	9.00	403
17.05. понедельник	Физическая культура (Тимофеев Николай Иванович) Экономика организации (Болонева Юлия Сергеевна)	2 6	14.00 15.30	38 38
18.05. вторник	Основы бухгалтерского учета (Кузьмина Наталья Александровна)	6	14.00	38
19.05. среда	Экономика организации (Болонева Юлия Сергеевна)	8	14.00	38
20.05. четверг	Основы бухгалтерского учета (Кузьмина Наталья Александровна)	6	14.00	38
21.05. пятница	Документационное обеспечение управления (Дульская Анастасия Сергеевна)	8	14.00	40
22.05. суббота	Экономика организации (Болонева Юлия Сергеевна)	6	14.00	38
23.05. воскресенье	МДК.01.01 Практ. основы бухгалтерского учета активов организации ^{(Кузьмина Н.А.)} Основы бухгалтерского учета (Кузьмина Наталья Александровна)	2 (уст) экзамен	9.00 10.30	38 38
24.05. понедельник	УП.01 Учебная практика ^{(Болонева Юлия Сергеевна)} Экономика организации (Болонева Юлия Сергеевна)	2 (уст) экзамен	14.00 15.30	38 38
25.05. вторник	Финансы, денежное обращение и кредит ^{(Дульская Анастасия Сергеевна)} Статистика ^{(Дульская Анастасия Сергеевна)}	2 (уст) 2 (уст)	14.00 15.30	40 40

Дата

Группа 501

Дисциплина

кол-во часов

начало

занятий

ауд.

11.05.

вторник

Основы философии (Братенькова Юлия Валерьевна)

01.01.03 Электрооборудование автомобилей ^{(Дондитов Чимит Цыденжапович)}

2 (уст)

14.00

18.30

12.05.

среда

Иностранный язык (Лубсандоржиева Дарима Чимитовна)

14.00

13.05.

четверг

Математика (Намдакова Надежда Петровна)

14.00

308

14.05.

пятница

Техническая механика (Алагуев Кирилл Романович)

14.00

209

15.05.

суббота

01.01.01 Устройство автомобилей ^{(Бальжинимаев Владимир Цыренович)}

Математика (Намдакова Надежда Петровна)

2 (уст)

экзамен

9.00

10.30

308

16.05.

воскресенье

Правовое обеспечение профессиональной деятельности ^{(Братенькова Юлия Валерьевна)}

Основы философии (Братенькова Юлия Валерьевна)

2 (уст)

экзамен

9.00

10.30

17.05.

понедельник

Электротехника и электроника (Баганникова Полина Михайловна)

14.00

211

18.05.

вторник

Иностранный язык (Лубсандоржиева Дарима Чимитовна)

Инженерная графика (Притуляк Анна Павловна)

12.20

15.30

303

19.05.

среда

Техническая механика (Алагуев Кирилл Романович)

14.00

209

20.05.

четверг

Инженерная графика (Притуляк Анна Павловна)

14.00

303

21.05.

пятница

Электротехника и электроника (Баганникова Полина Михайловна)

Техническая механика (Алагуев Кирилл Романович)

12.20

15.30

211

209

22.05.

суббота

Инженерная графика (Притуляк Анна Павловна)

экзамен

9.00

10.30

303

23.05.

воскресенье

01.01.05 Теория двигателя ^{(Паршуков Андрей Валерьевич)}

Техническая механика (Алагуев Кирилл Романович)

2 (уст)

экзамен

9.00

10.30

209

24.05.

понедельник

Электротехника и электроника (Баганникова Полина Михайловна)

14.00

211

25.05.

вторник

01.01.02 Автомобильные эксплуатационные материалы ^{(Кушеев Александр Иванович)}

Электротехника и электроника (Баганникова Полина Михайловна)

2 (уст)

экзамен

14.00

15.30

211

Дата	Группа 601
Дата	Дисциплина	кол-во часов	начало занятий	ауд.
11.05. вторник	Основы геодезии (Соловьева Татьяна Семеновна)	8	14.00	212
12.05. среда	Информатика (Манзарова Ольга Николаевна)	8	14.00	301
13.05. четверг	История (Гинеева Клара Харлампиевна)	8	14.00	403
14.05. пятница	Инженерная графика (Притуляк Анна Павловна)	8	14.00	303
15.05. суббота	История (Гинеева Клара Харлампиевна)	экзамен	9.00	403
16.05. воскресенье
17.05. понедельник	Основы геодезии (Соловьева Татьяна Семеновна)	8	14.00	212
18.05. вторник	Психология общения (Нагаслаева Юлия Анатольевна)	6	14.00	36
19.05. среда	Информатика (Манзарова Ольга Николаевна)	8	14.00	301
20.05. четверг	Основы геодезии (Соловьева Татьяна Семеновна)	8	14.00	212
21.05. пятница	Инженерная графика (Притуляк Анна Павловна)	8	14.00	303
22.05. суббота	Инженерная графика (Притуляк Анна Павловна)	экзамен	9.00	303
23.05. воскресенье	Информатика (Манзарова Ольга Николаевна)	экзамен	9.00	301
24.05. понедельник	Физическая культура (Тимофеев Николай Иванович) Основы геодезии (Соловьева Татьяна Семеновна)	2 экзамен	14.00 15.30	212 212
25.05. вторник	01.01.01 Инж.-геологические исследования стр.площадок ^{(Калужских Анастасия Сергеевна)} 01.01.02 Строительные материалы и изделия ^{(Калужских Анастасия Сергеевна)} 01.01.03 Архитектура зданий ^{(Соловьева Татьяна Семеновна)}	2 (уст) 2 (уст) 2 (уст)	14.00 15.30 17.00	212 212 212

Студенты лесопромышленного колледжа провели обследование многоквартирных домов с Усть-Брянь

25 февраля 2021 года студенты Бурятского лесопромышленного колледжа 3 курса специальности 08.02.11 Управление, эксплуатация и обслуживание многоквартирного дома в количестве 10 человек, в сопровождении преподавателей профессионального цикла Жуковой Н.В и Ворониной Е.А., а также председателя цикловой комиссии строительных специальностей Соловьевой Т.С и заведующего практикой ГБПОУ «БЛПК Сластиным В.П. согласно договора о совместном сотрудничестве с Республиканской службой государственного строительного и жилищного надзора и Муниципальным образованием с.Усть-Брянь Заиграевского района было проведено мероприятие по обследованию жилищного фонда многоквартирных домов №25 и 26, их придомовой и прилегающей территории.

В результате работы проведено обследование 1000 м2 подвального помещения, 1000 м2 чердачного помещения, 200 м2 лестничных клеток 4-х подъездов. Обследована придомовая территория площадью 670 м2, а также все инженерные сети многоквартирных домов (водоснабжения, водоотведения, теплоснабжения и электросети). Проведен сбор информации для составления Акта осмотра общего имущества МКД и придомовой территории, а также для разработки проекта модернизации придомовой территории и сделана фотофиксация дефектов.

При обследовании придомовой территории и детских площадок, состоялась беседа с жильцами многоквартирных домов №25 и 26 со взрослым населением и детьми, где они рассказали о своих пожеланиях о благоустройстве территории МКД.

По результатам обследования был составлен предварительный перечень ремонтно-восстановительных работ, которые могут быть выполнены силами студентов ГБПОУ «БЛПК» и ГАПОУ РБ «ТСиГХ» при прохождении разных видов практик под руководством наставников и представителей управляющей компании с. Усть-Брянь (монтажные работы по прокладке электросетей, замена труб холодного и горячего водоснабжения, отопления и канализации, оштукатуривание и побелка стен и потолков подвального помещения, ремонт входной группы подвала и подъездов, сварочные работы по ремонту ограждения входа в подвальные помещения, изготовление информационных стендов для жильцов МКД, изготовление и установка малых архитектурных форм) с указанием сроков исполнения с 15.03 по 15.05.2021

При выполнении данных видов работ планируется задействовать 40 студентов (БЛПК – 20 чел. ТСиГХ — 20 чел.).

Вопросы акционеров Группы «Илим»

Собрание акционеров

1. Кто имеет право на участие в собрании акционеров?

Право на участие в собрании акционеров имеют лица, зарегистрированные в реестре акционеров АО «Группа «Илим» по состоянию на дату составления списка лиц, имеющих право на участие в общем собрании акционеров общества.

Список лиц, имеющих право на участие в общем собрании акционеров, составляет держатель реестра в соответствии с данными его учета прав на ценные бумаги и данными, полученными от номинальных держателей, которым открыты лицевые счета номинального держателя в реестре.

2. Как акционер может участвовать в собрании акционеров?

Для участия в собрании акционер должен заполнить полученные по почте бюллетени для голосования и направить их по одному из адресов, указанных в бюллетенях для голосования.

При направлении заполненных бюллетеней для голосования по почте необходимо обратить внимание на дату окончания приема бюллетеней, указанную в сообщении о проведении Общего собрания акционеров.

В случае проведения Общего собрания акционеров в форме Собрания (совместного присутствия акционеров для обсуждения вопросов повестки дня и принятия решений по вопросам, поставленным на голосование) акционер может принять участие в Cобрании в день его проведения лично или через своего представителя, действующего на основании доверенности, оформленной в соответствии с действующим законодательством.

3. Куда направлять заполненные бюллетени?

Лица, имеющие право на участие в Общем собрании акционеров, вправе направить заполненные бюллетени для голосования по почтовым адресам, указанным в сообщении о проведении Общего собрания акционеров и в бюллетенях для голосования.

4. Где можно ознакомиться с информацией и материалами к собранию акционеров?

С информацией/ материалами, подлежащими предоставлению акционерам при подготовке к проведению Общего собрания акционеров, можно ознакомиться в течение 20 дней (в случае проведения Общего собрания акционеров, повестка дня которого содержит вопрос о реорганизации Общества, в течение 30 дней) до даты его проведения по адресам, указанным в сообщении о проведении Общего собрания акционеров, в рабочие дни.

Дивиденды

1. Кто имеет право на получение дивидендов?

Дивиденды выплачиваются лицам, которые являлись владельцами акций или лицами, осуществляющими в соответствии с федеральными законами права по этим акциям, на конец операционного дня даты, на которую в соответствии с решением о выплате дивидендов определяются лица, имеющие право на их получение.

2. Кто принимает решение о выплате дивидендов?

Решение о выплате (объявлении) дивидендов принимается Общим собранием акционеров. Указанным решением должны быть определены размер дивидендов по акциям, форма и порядок их выплаты, а также дата, на которую определяются лица, имеющие право на получение дивидендов. При этом решение в части установления даты, на которую определяются лица, имеющие право на получение дивидендов, принимается только по предложению Совета директоров общества.

3. Должен ли удерживаться налог при выплате дивидендов? Какова ставка налога?

В соответствии с п.7 ст. 275 Налогового кодекса Российской Федерации, если источником дохода налогоплательщика, полученного в виде дивидендов, является российская организация, указанная организация признается налоговым агентом при выплате дохода в виде дивидендов по акциям, права на которые учитываются в реестре ценных бумаг, т.е. АО «Группа «Илим» при выплате дивидендов удержит налог и перечислит его в бюджет, а акционер получит дивиденды за вычетом налога:

ЮРИДИЧЕСКИЕ ЛИЦА		ФИЗИЧЕСКИЕ ЛИЦА
Резиденты РФ	13% (пп.2, п.3, ст.284 НК РФ)	Резиденты РФ	13% (п.1, ст.224 НК РФ)
Нерезиденты*	15% (пп.3, п.3, ст.284 НК РФ)	Нерезиденты*	15% (п.3, ст.224 НК РФ)

* При наличии международных договоров (соглашений), регулирующих вопросы налогообложения, возможно применение пониженных процентных ставок.

При выплате дохода в виде дивидендов по акциям, права на которые учитываются доверительным управляющим или депозитарием, налоговым агентом признается соответствующий доверительный управляющий или депозитарий.

Реестродержатель

1. Как оформить акции в порядке наследования?

Для вступления в права наследования необходимо обратиться к нотариусу по месту открытия наследства.

Нотариус:

По требованию наследника нотариус запрашивает у Регистратора справку из реестра владельцев именных ценных бумаг о количестве принадлежащих наследодателю акций, а также информацию о сумме невыплаченных дивидендов.
Нотариус выдает наследнику свидетельство о праве на наследство в отношении акций и невыплаченных дивидендов, если таковые имеются. В случае если в свидетельстве о праве на наследство указаны два и более наследников с указанием долей от наследуемого имущества, наследники могут разделить наследуемые акции, оформив письменное соглашение участников общей долевой собственности о разделе имущества. Соглашение о разделе имущества должно быть оформлено в соответствии с требованиями гражданского законодательства к оформлению сделок и договоров и содержать указание на то, какое количество ценных бумаг причитается каждому из участников общей долевой собственности при разделе имущества.

Наследник:

Для открытия лицевого счета в реестре заполняет анкету-заявление зарегистрированного лица и предоставляет её Регистратору вместе с оригиналом либо нотариально заверенной копией свидетельства о праве на наследство в соответствии с требованиями, установленными Правилами ведения реестра Регистратора.
Оплачивает стоимость услуги Регистратора за открытие лицевого счета и за внесение записи в реестр о переходе прав собственности на ценные бумаги в результате наследования в соответствии с прейскурантом Регистратора.

Регистратор:

Открывает наследнику лицевой счет в реестре, проводит операцию по переходу прав собственности в результате наследования на основании предоставленных документов. При наличии у акционера прав на получение дивидендов, после проведения операций в реестре, перечисляет наследнику дивиденды в соответствии с данными, указанными в свидетельстве о праве на наследство

2. Как внести изменения в информацию лицевого счета в реестре?

Физическому лицу для того, чтобы внести изменения в информацию своего лицевого счета в реестре акционеров АО «Группа «Илим» (например, новый адрес, данные нового паспорта, банковские реквизиты), необходимо предоставить Регистратору полностью заполненную анкету-заявление зарегистрированного лица.

При предоставлении анкеты-заявления физическое лицо должно лично расписаться в документе в присутствии уполномоченного представителя Регистратора или засвидетельствовать подлинность своей подписи нотариально. Анкета-заявление должна быть заполнена разборчиво, не содержать исправлений и помарок.

При оформлении анкеты- заявления необходимо указать сведения о реквизитах для выплаты доходов по ценным бумагам, указать ИНН (при наличии).

В случае замены документа, удостоверяющего личность, держателю реестра должна быть представлена справка, выданная органом, осуществившим замену, или копия нового документа, удостоверяющего личность, с отметкой о прежнем документе, удостоверенная нотариально.

В случае личного обращения в любой из филиалов Регистратора (перечень филиалов: https://rostatus.ru/about/filials/), нотариально удостоверять копию паспорта не требуется (уполномоченный представитель Регистратора снимет копию паспорта в Вашем присутствии).

Перечисленные выше документы могут быть предоставлены Регистратору Вами лично в адрес любого из филиалов Регистратора или направлены по почте в адрес Регистратора в г. Москве:
АО «СТАТУС»:
109052, Москва, ул. Новохохловская, д.23, стр.1, здание Бизнес-центра «Ринг парк».
Адрес сайта: https://rostatus.ru/

НОРМЫ И УСЛОВИЯБЕСПЛАТНОЙ ВЫДАЧИ РАБОТНИКАМ, ЗАНЯТЫМ НА РАБОТАХС ВРЕДНЫМИ УСЛОВИЯМИ ТРУДА, МОЛОКА ИЛИ ДРУГИХ РАВНОЦЕННЫХПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ, КОТОРЫЕ МОГУТ ВЫДАВАТЬСЯ РАБОТНИКАМВМЕСТО МОЛОКА

Приложение N 1

к Приказу Министерства

здравоохранения и социального

развития Российской Федерации

от 16 февраля 2009 г. N 45н

1. В соответствии со статьей 222 Трудового кодекса Российской Федерации (Собрание законодательства Российской Федерации, 2002, N 1 (ч. I), ст. 3; 2006, N 27, ст. 2878; 2007, N 41, ст. 4844) на работах с вредными условиями труда работникам выдаются бесплатно по установленным нормам молоко или другие равноценные пищевые продукты.

———————————

<*> Далее по тексту под термином «молоко» понимаются молоко, молоко питьевое, определенные Федеральным законом от 12 июня 2008 г. N 88-ФЗ «Технический регламент на молоко и молочную продукцию» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2008, N 24, ст. 2801).

2. Бесплатная выдача молока или других равноценных пищевых продуктов производится работникам в дни фактической занятости на работах с вредными условиями труда, обусловленными наличием на рабочем месте вредных производственных факторов, предусмотренных Перечнем вредных производственных факторов, при воздействии которых в профилактических целях рекомендуется употребление молока или других равноценных пищевых продуктов (далее — Перечень), приведенного в приложении N 3, и уровни которых превышают установленные нормативы.

3. Выдача и употребление молока или других равноценных пищевых продуктов должны осуществляться в буфетах, столовых или в помещениях, специально оборудованных в соответствии с утвержденными в установленном порядке санитарно-гигиеническими требованиями.

4. Норма бесплатной выдачи молока составляет 0,5 литра за смену независимо от продолжительности смены. Если время работы во вредных условиях труда меньше установленной продолжительности рабочей смены, молоко выдается при выполнении работ в указанных условиях в течение не менее чем половины рабочей смены.

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития России от 19.04.2010 N 245н)

(см. текст в предыдущей редакции)

5. Работникам, контактирующим с неорганическими соединениями цветных металлов (кроме соединений алюминия, кальция и магния), дополнительно к молоку выдается 2 г пектина в составе обогащенных им пищевых продуктов: напитков, желе, джемов, мармеладов, соковой продукции из фруктов и (или) овощей и консервов (фактическое содержание пектина указывается изготовителем).

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития России от 19.04.2010 N 245н)

(см. текст в предыдущей редакции)

Допускается замена этих продуктов натуральными фруктовыми и (или) овощными соками с мякотью в количестве 300 мл.

При постоянном контакте с неорганическими соединениями цветных металлов (кроме соединений алюминия, кальция и магния) вместо молока выдаются кисломолочные продукты или продукты для диетического (лечебного и профилактического) питания при вредных условиях труда.

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития России от 19.04.2010 N 245н)

(см. текст в предыдущей редакции)

Выдача обогащенных пектином пищевых продуктов, напитков, желе, джемов, мармеладов, соковой продукции из фруктов и (или) овощей и консервов должна быть организована перед началом работы, а кисломолочных продуктов — в течение рабочего дня.

6. Работникам, занятым производством или переработкой антибиотиков, вместо свежего молока выдаются кисломолочные продукты, обогащенные пробиотиками (бифидобактерии, молочнокислые бактерии), или приготовленный на основе цельного молока колибактерин.

7. Не допускается замена молока сметаной, сливочным маслом, другими продуктами (кроме равноценных, предусмотренных нормами бесплатной выдачи равноценных пищевых продуктов, которые могут выдаваться работникам вместо молока), а также выдача молока или других равноценных пищевых продуктов за одну или несколько смен вперед, равно как и за прошедшие смены.

Нормы бесплатной выдачи равноценных пищевых продуктов, которые могут выдаваться работникам вместо молока, приведены в Таблице 1.

8. Замена молока равноценными пищевыми продуктами допускается с согласия работников и с учетом мнения первичной профсоюзной организации или иного представительного органа работников.

9. Замена молока на продукты для диетического (лечебного и профилактического) питания при вредных условиях труда допускается только при положительном заключении на их применение федерального органа исполнительной власти, осуществляющего функции по контролю и надзору в сфере обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения, защиты прав потребителей и потребительского рынка.10. Выдача работникам по установленным нормам молока или других равноценных пищевых продуктов может быть заменена по письменным заявлениям работников компенсационной выплатой в размере, эквивалентном стоимости молока или других равноценных пищевых продуктов, которая производится в соответствии с Порядком осуществления компенсационной выплаты в размере, эквивалентном стоимости молока или других равноценных пищевых продуктов, приведенным в приложении N 2.

Допускается замена компенсационной выплаты на молоко или другие равноценные продукты по письменным заявлениям работников.

11. Работникам, получающим бесплатно лечебно-профилактическое питание в связи с особо вредными условиями труда, молоко или другие равноценные пищевые продукты не выдаются.

12. Ответственность за обеспечение бесплатной выдачи работникам молока и равноценных пищевых продуктов, а также за соблюдение настоящих норм и условий их выдачи возлагается на работодателя.

13. В случае обеспечения безопасных (допустимых) условий труда, подтвержденных результатами проведения специальной оценки условий труда, работодатель принимает решение о прекращении бесплатной выдачи молока или других равноценных пищевых продуктов с учетом мнения первичной профсоюзной организации или иного представительного органа работников.

(в ред. Приказа Минздравсоцразвития России от 19.04.2010 N 245н, Приказа Минтруда России от 20.02.2014 N 103н)

(см. текст в предыдущей редакции)

Основанием для принятия работодателем решения о прекращении бесплатной выдачи молока или других равноценных пищевых продуктов работникам являются:

(абзац введен Приказом Минздравсоцразвития России от 19.04.2010 N 245н)

наличие результатов проведения специальной оценки условий труда;

(в ред. Приказа Минтруда России от 20.02.2014 N 103н)

(см. текст в предыдущей редакции)

———————————

Сноска исключена. — Приказ Минтруда России от 20.02.2014 N 103н.

(см. текст в предыдущей редакции)

согласие первичной профсоюзной организации или иного представительного органа работников (при их наличии у работодателя) на прекращение бесплатной выдачи молока или других равноценных пищевых продуктов работникам по результатам проведения на их рабочих местах специальной оценки условий труда.

(в ред. Приказа Минтруда России от 20.02.2014 N 103н)

(см. текст в предыдущей редакции)

При отсутствии у работодателя данных о результатах проведения специальной оценки условий труда или невыполнении им вышеперечисленных требований сохраняется порядок бесплатной выдачи молока или других равноценных пищевых продуктов, действовавший до вступления в силу данного Приказа.

(абзац введен Приказом Минздравсоцразвития России от 19.04.2010 N 245н, в ред. Приказа Минтруда России от 20.02.2014 N 103н)

(см. текст в предыдущей редакции)

14. Иные вопросы, связанные с бесплатной выдачей молока или других равноценных пищевых продуктов, решаются работодателем самостоятельно с учетом положений коллективного договора.

Замена порогов автомобиля в Братске — 25 мест 📍 (адреса, фото)

— 25 мест

Мы составили рейтинг 25 мест «замена порогов автомобиля» в Братске;
Лучшая замена порогов автомобиля: уровень цен, отзывы, фото;
Замена порогов автомобиля на карте: адреса, телефоны, часы работы;

Лучшая замена порогов автомобиля — рейтинг, адреса и телефоны

Запрос в заведения — закажите услугу, уточните цену

Отправьте запрос — получите все предложения на почту:

Интересные факты

Самые популярные особенности найденных мест: промывка форсунки, диагностика автокондиционеров, запчасти для иномарок, сход-развал, ремонт шин.

Братск — город в Иркутской области России со статусом городского округа; административный центр Братского района Иркутской области (в состав муниципального района не входит).

Добавить бизнес — бесплатная реклама вашей организации на HipDir.

Купить Etnia Barcelona KOENJI C54 BLPK Frames

Выберите свою страну Вознесение IslandAndorraUnited арабских EmiratesAfghanistanAntigua и BarbudaAnguillaAlbaniaArmeniaNetherlands AntillesAngolaAntarcticaArgentinaAmerican SamoaAustriaAustraliaArubaÅland IslandsAzerbaijanBosnia и HerzegovinaBarbadosBangladeshBelgiumBurkina FasoBulgariaBahrainBurundiBeninSaint BarthélemyBermudaBruneiBoliviaBonaire, Синт-Эстатиус и SabaBrazilBahamasBhutanBouvet IslandBotswanaBelarusBelizeCanadaCocos [Килинг] IslandsCongo — KinshasaCentral Африканский RepublicCongo — BrazzavilleSwitzerlandCôte d’IvoireCook IslandsChileCameroonChinaColombiaClipperton IslandCosta RicaSerbia и MontenegroCubaCape VerdeCuraçaoChristmas IslandCyprusCzech RepublicGermanyDiego GarciaDjiboutiDenmarkDominicaDominican RepublicAlgeriaCeuta и MelillaEcuadorEstoniaEgyptWestern SaharaEritreaSpainEthiopiaEuropean UnionFinlandFijiFalkland IslandsMicronesiaFaroe IslandsFranceGabonUnited KingdomGrenadaGeorgiaFrench ГвианаГернсиГанаГибралтарГренландияГамбияГвинеяГваделупаЭкваториальная ГвинеяГрецияЮжный Георгий Гия и Южные Сандвичевы IslandsGuatemalaGuamGuinea-BissauGuyanaHong Kong SAR ChinaHeard Island и McDonald IslandsHondurasCroatiaHaitiHungaryCanary IslandsIndonesiaIrelandIsraelIsle из ManIndiaBritish Индийского океана TerritoryIraqIranIcelandItalyJerseyJamaicaJordanJapanKenyaKyrgyzstanCambodiaKiribatiComorosSaint Киттс и NevisNorth KoreaSouth KoreaKuwaitCayman IslandsKazakhstanLaosLebanonSaint LuciaLiechtensteinSri LankaLiberiaLesothoLithuaniaLuxembourgLatviaLibyaMoroccoMonacoMoldovaMontenegroSaint MartinMadagascarMarshall IslandsMacedoniaMaliMyanmar [Бирма] MongoliaMacau SAR ChinaNorthern Mariana IslandsMartiniqueMauritaniaMontserratMaltaMauritiusMaldivesMalawiMexicoMalaysiaMozambiqueNamibiaNew CaledoniaNigerNorfolk IslandNigeriaNicaraguaNetherlandsNorwayNepalNauruNiueNew ZealandOmanPanamaPeruFrench PolynesiaPapua Новый GuineaPhilippinesPakistanPolandSaint Пьер и MiquelonPitcairn IslandsPuerto RicoPalestinian ТерриторииПортугалияПалауПарагвайКатарВыход из ОкеанииРеюньонРумынияСербия RussiaRwandaSaudi ArabiaSolomon IslandsSeychellesSudanSwedenSingaporeSaint HelenaSloveniaSvalbard и Ян MayenSlovakiaSierra LeoneSan MarinoSenegalSomaliaSurinameSouth SudanSão Tomé и PríncipeEl SalvadorSint MaartenSyriaSwazilandTristan да CunhaTurks и Кайкос IslandsChadFrench Южный TerritoriesTogoThailandTajikistanTokelauTimor-LesteTurkmenistanTunisiaTongaTurkeyTrinidad и TobagoTuvaluTaiwanTanzaniaUkraineUgandaU.Дальние острова Южного МинораСША УругвайУзбекистанВатиканСент-Винсент и ГренадиныВенесуэлаБританские Виргинские островаСША Виргинские островаВьетнамВануатуУоллис и ФутунаСамоаЙеменМайоттЮжная АфрикаЗамбияЗимбабвеZZ

Выберите вашу валюту AUDCADCHFDKKEURGBPHKDNOKNZDSEKSGDTWDUSD

Выберите свой язык ФранцузскийНемецкийанглийскийИспанский

Сохранить настройки

Blosc / bloscpack: интерфейс командной строки и формат сериализации для Blosc

Интерфейс командной строки и формат сериализации для Blosc, высокопроизводительный, многопоточный, блокирующий и тасующий компрессор.Использует привязки python-blosc для взаимодействия с Blosc. Также имеет встроенную поддержку для эффективной сериализации и десериализации. Массивы Numpy.

Сообщество Blosc приняло Кодекс поведения, который мы ожидаем от участников проекта. придерживаться. Пожалуйста, прочтите полный текст, чтобы понять, какие действия будет и не будет терпимо.

Python 3,6 3,7 3,8 и 3,9
python-blosc (предоставляет Blosc) и Numpy (как указано в requirements.txt ) для работает код
Пакеты Python, перечисленные в test_requirements.txt для тестирования и выпуск

Инструмент считается альфа-этапным, экспериментальным, исследовательским программным обеспечением. Нет маловероятно, что внутренний формат хранения сжатых файлов будет в будущем поменять . Пожалуйста, не зависите критически от сгенерированных файлов (если вы не знаете, что делаете) от Bloscpack. См. Отказ от гарантийных обязательств в лицензии в конце этого файла.

Заявление об отказе от ответственности: существует множество способов установки пакетов Python (и их зависимости) в наши дни, и это тщетная попытка объяснить процедуры подробно снова и снова.Ниже приведены три метода, которые известны работай. В зависимости от выбранного вами метода и системы, которую вы используете, вы можете требуются любые или все из: привилегий суперпользователя, компилятора C ++ и / или виртуального окружающая обстановка. Если у вас возникнут проблемы или вы не уверены, лучше всего отправить электронное письмо в вышеупомянутый список рассылки с просьбой о помощи.

Пакет доступен на PyPi, поэтому вы можете использовать pip для установки зависимости и сам bloscpack:

Пакет также доступен на анаконде.org через conda-forge. Вы можете использовать conda для его установки:

 $ установка conda -c conda-forge bloscpack

Если вы хотите установить прямо из GitHub, используйте поддержку VCS pip:

 $ pip установить git + https: //github.com/Blosc/bloscpack

Или, конечно, скачайте исходный код или клонируйте репозиторий, а затем используйте стандартный setup.py :

 $ git clone https://github.com/Blosc/bloscpack
$ cd bloscpack
$ python setup.py установить

Bloscpack доступен из командной строки с помощью исполняемого файла blpk здесь есть несколько глобальных опций и четыре подкоманды: [c | сжать] , [д | распаковать] , [a | добавить] и [i | info] , большинство из которых есть свои варианты.

Справка по глобальным параметрам и подкомандам:

Справка по каждой из подкоманд:

 $ blpk compress --help
[...]
$ blpk распаковать --help
[...]
$ blpk info --help
[...]
$ blpk append --help
[...]

Основы

Базовое сжатие:

или:

… сжимает файл data.dat до data.dat.blp

Базовая декомпрессия:

 $ blpk распаковать data.dat.blp data.dcmp

или:

 $ blpk d данных.dat.blp data.dcmp

… распакует файл data.dat.blp в файл data.dcmp . если ты оставьте аргумент [] , Bloscpack пожалуется, что файл data.dat уже существует и откажитесь от его перезаписи:

 $ blpk распаковать data.dat.blp
blpk: ошибка: существует выходной файл data.dat!

Если вы знаете, что делаете, вы можете использовать глобальную опцию [-f | --force] для отмены проверки перезаписи:

 $ blpk - принудительно распаковать данные.dat.blp

Кстати, это работает и для сжатия:

 $ blpk сжать data.dat
blpk: ошибка: существует выходной файл data.dat.blp!
$ blpk - принудительно сжать data.dat

Наконец, если вы хотите другое имя файла:

 $ blpk сжать data.dat custom.filename.blp

… сжимает файл data.dat до custom.filename.blp

Настройки

По умолчанию количество потоков, которые Blosc использует во время сжатия и декомпрессия определяется количеством ядер, обнаруженных в вашей системе.Вы можете изменить это с помощью [-n | --nthreads] опция:

 $ blpk --nthreads 1 сжать data.dat

Сжатие с блоками управляется следующими параметрами:

[-т | --typesize] Типаж, используемый Blosc (по умолчанию: 8): $ blpk compress --typesize 8 data.dat
[-l | --level] Уровень сжатия (по умолчанию: 7): $ blpk compress --level 3 data.dat
[-с | --no-shuffle] Отключить перемешивание: $ blpk compress --no-shuffle data.dat
[-c | --codec] Используйте альтернативный кодек: $ blpk compress --codec lz4 data.dat

Кроме того, существуют следующие параметры, управляющие файлом Bloscpack:

[-z | - размер куска] Желаемый приблизительный размер кусков, где вы можете использовать удобочитаемый такие строки, как 8M или 128K или max , чтобы использовать максимальный размер блока ок. 2 ГБ (по умолчанию: 1 МБ ): $ blpk compress - размер блока данных 128 КБ.dat или $ blpk c -z max data.dat
[-k | --checksum <контрольная сумма>] Выберите, какую контрольную сумму использовать. Допустимы следующие значения: Нет , adler32 , crc32 , md5 , sha1 , sha224 , sha256 , sha384 , sha512 , (по умолчанию: adler32 ). Как описано в формате заголовка, каждый сжатый фрагмент может быть сохранен с контрольной суммой, что способствует повреждению обнаружение при декомпрессии: $ blpk compress --checksum crc32 data.dat
[-о | --без смещений] По умолчанию смещения отдельных фрагментов сохраняются. Они включены чтобы учесть частичную декомпрессию в будущем. Эта опция отключает это особенность. Кроме того, определенное количество смещений (по умолчанию: 10 * nchunks) предварительно выделен для добавления данных в файл: $ blpk compress --no-offsets data.dat

Информационная подкоманда

Если вам просто нужна информация о том, как файл был сжат [i | информация] :

 $ blpk info data.dat.blp
blpk: BloscpackHeader:
blpk: format_version: 3
blpk: смещения: True
blpk: metadata: False
blpk: контрольная сумма: 'adler32'
blpk: типоразмер: 8
blpk: chunk_size: 1.0M (1048576B)
blpk: last_chunk: 900.0K (0B)
blpk: nchunks: 1526
blpk: max_app_chunks: 15260
blpk: 'смещения':
blpk: [134320,459218,735869,986505,1237646, ...]
blpk: Заголовок первого блока:
blpk: OrderedDict ([('версия', 2), ('версияlz', 1), ('флаги', 1), ('размер шрифта', 8), ('nbytes', 1048576), ('размер блока', 131072), ('ctbytes', 324894)])
blpk: Флаги блока первого блока:
blpk: OrderedDict ([('byte_shuffle', True), ('pure_memcpy', False), ('bit_shuffle', False), ('split_blocks', False), ('codec', 'blosclz')])

Важно отметить, что информация заголовка и флага предназначена только для первого фрагмента.Обычно это не проблема, потому что сжатые файлы bloscpack, как правило, имеют однородные настройки, такие как используемый кодек, размер шрифта и т. д. это помешает вам добавить к существующему файлу bloscpack, используя разные настройки. Например, половина файла может быть сжата с помощью blosclz. тогда как другая половина файла может быть сжата с помощью lz4. В любом случае, просто имейте в виду, что вывод следует рассматривать как указание, которое может быть правильным для всех фрагментов, но не обязательно.

Добавление метданных

Использование [-m | --metadata] вариант, вы можете включить JSON из файла:

 $ cat meta.json
{"dtype": "float64", "shape": [200000000], "container": "numpy"}
$ blpk compress --chunk-size = 512M --metadata meta.json data.dat
$ blpk info data.dat.blp
blpk: BloscpackHeader:
blpk: format_version: 3
blpk: смещения: True
blpk: metadata: True
blpk: контрольная сумма: 'adler32'
blpk: типоразмер: 8
blpk: chunk_size: 512.0M (536870912B)
blpk: last_chunk: 501.88М (526258176B)
blpk: nchunks: 3
blpk: max_app_chunks: 30
blpk: 'смещения':
blpk: [922,78074943,140783242, ...]
blpk: 'метаданные':
blpk: {u'container ': u'numpy', u'dtype ': u'float64', u'shape ': [200000000]}
blpk: Заголовок метаданных:
blpk: magic_format: 'JSON'
blpk: meta_options: '00000000'
blpk: meta_checksum: 'adler32'
blpk: meta_codec: 'zlib'
blpk: meta_level: 6
blpk: meta_size: 59.0B (59B)
blpk: max_meta_size: 590.0B (590B)
blpk: meta_comp_size: 58.0B (58B)
blpk: user_codec: ''

Будет напечатано при распаковке:

 $ blpk данные распаковки.dat.blp
blpk: Метаданные:
blpk: '{u'dtype': u'float64 ', u'shape': [200000000], u'container ': u'numpy'} '

Дополнение

Вы также можете добавить данные в существующий сжатый файл bloscpack:

 $ blpk добавить data.dat.blp data.dat

Однако существуют определенные ограничения на количество данных, которые могут быть добавлены. Например, если есть секция смещений, должно быть достаточно места для хранения смещения для добавленных фрагментов. Если смещения не существует, вы можете добавить его как как можно больше данных с учетом ограничений, связанных с максимальным количеством куски и размер куска.Кроме того, существуют ограничения на параметры сжатия. Например, нельзя изменить используемую контрольную сумму. это однако можно изменить уровень сжатия, размер шрифта и перемешивание вариант для добавленных кусков.

Также обратите внимание, что добавление по-прежнему считается экспериментальным, начиная с версии v0.5.0 .

Подробная информация и режим отладки

И, наконец, есть две взаимоисключающие опции для управления объемом вывода. произведено.

Первый вызывает печать основной информации, [-v | --verbose] :

 $ blpk --verbose compress --chunk-size 0.5G data.dat
blpk: с использованием 4 потоков
blpk: готовимся к сжатию
blpk: входной файл: 'data.dat'
blpk: выходной файл: 'data.dat.blp'
blpk: размер входного файла: 1,49 ГБ (1600000000Б)
blpk: nchunks: 3
blpk: chunk_size: 512.0M (536870912B)
blpk: last_chunk_size: 501,88M (526258176B)
blpk: размер выходного файла: 198,39M (208028617B)
blpk: степень сжатия: 7,6
blpk: done

… и [-d | --debug] выводит подробный отчет о том, что происходит:

 $ blpk --debug compress --chunk-size 0.5G data.dat
blpk: анализ аргументов командной строки завершен
blpk: аргументы командной строки:
blpk: force: False
blpk: verbose: False
blpk: смещения: True
blpk: контрольная сумма: adler32
blpk: подкоманда: compress
blpk: out_file: Нет
blpk: metadata: None
blpk: cname: blosclz
blpk: in_file: data.dat
blpk: chunk_size: 536870912
blpk: debug: True
blpk: shuffle: True
blpk: типоразмер: 8
blpk: clevel: 7
blpk: nthreads: 4
blpk: с использованием 4 потоков
blpk: готовимся к сжатию
blpk: входной файл: 'data.dat '
blpk: выходной файл: 'data.dat.blp'
blpk: размер входного файла: 1,49 ГБ (1600000000Б)
blpk: nchunks: 3
blpk: chunk_size: 512.0M (536870912B)
blpk: last_chunk_size: 501,88M (526258176B)
blpk: BloscArgs:
blpk: типоразмер: 8
blpk: clevel: 7
blpk: shuffle: True
blpk: cname: 'blosclz'
blpk: BloscpackArgs:
blpk: смещения: True
blpk: контрольная сумма: 'adler32'
blpk: max_app_chunks: <функция <лямбда> в 0x1182de8>
blpk: metadata_args будет автоматически игнорироваться
blpk: max_app_chunks - это вызываемый
blpk: max_app_chunks был установлен на: 30
blpk: BloscpackHeader:
blpk: format_version: 3
blpk: смещения: True
blpk: metadata: False
blpk: контрольная сумма: 'adler32'
blpk: типоразмер: 8
blpk: chunk_size: 512.\ x1f \ x03 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x1e \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 '
blpk: Обрабатывать блок '0'
blpk: контрольная сумма (adler32): '\ x1f \ xed \ x1e \ xf4'
blpk: обработанный фрагмент, вход: 512,0M (536870912B), выход: 74,46M (78074017B)
blpk: Обрабатывать блок "1"
blpk: контрольная сумма (adler32): ') \ x1e \ x08 \ x88'
blpk: обработанный фрагмент, вход: 512,0M (536870912B) выход: 59,8M (62708295B)
blpk: обработать фрагмент 2 (последний)
blpk: контрольная сумма (adler32): '\ xe8 \ x18 \ xa4 \ xac'
blpk: обработанный фрагмент, вход: 501,88M (526258176B) выход: 64,13M (67245997B)
blpk: запись смещения "3": "[296, 78074317, 140782616]"
blpk: необработанные смещения: '(\ x01 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ xcdQ \ xa7 \ x04 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00 \ x18, d \ x08 \ x00 \ x00 \ x00 \ x00'
blpk: размер выходного файла: 198.39M (208028617B)
blpk: степень сжатия: 7,6
blpk: done

Bloscpack имеет универсальный, но простой API, состоящий из ряда «аргументов». объекты и высокоуровневые функции, которые могут быть вызваны в зависимости от вашего ввода и потребности в продукции.

С точки зрения номенклатуры Python 3 много сделал для Bloscpack, потому что мы всегда необходимо сознательно представлять сжатые данные как байты. Это облегчает и более естественно различать текст, такие как имена файлов и двоичные и байтовые объекты, такие как сжатые данные.

Аргументы

Три типа аргументов:

BloscArgs
BloscpackArgs
MetadataArgs

, как определено в bloscpack / args.py . Создание экземпляра любого из них создаст объект с настройкой по умолчанию. Значения по умолчанию определены в bloscpack / defaults.py . Вы можете использовать их в перечисленных высокоуровневых функциях. ниже.

Вы можете отменить любые настройки по умолчанию, передав соответствующие аргументы-ключевые слова, например:

 >>> b = BloscArgs () # создаст объект args по умолчанию
>>> b = BloscArgs (clevel = 4) # изменить уровень сжатия на 4
>>> b = BloscArgs (typesize = 4, # измените размер на 4
>>>... clevel = 9, # изменить степень сжатия на 9
>>> ... shuffle = False, # отключить фильтр перемешивания
>>> ... cname = 'lz4') # пусть lz4 будет внутренним кодеком

 класс BloscArgs (MutableMappingObject):
    "" "Объект для хранения аргументов Blosc.

    Параметры
    ----------
    typeize: int
        Используемый типоразмер
    clevel: int
        Уровень сжатия
    перемешать: логическое
        Следует ли активировать фильтр случайного воспроизведения
    cname: str
        Имя внутреннего кода для использования

    "" "

 класс BloscpackArgs (MutableMappingObject):
    "" "Объект для хранения аргументов BloscPack.Параметры
    ----------
    смещения: логическое
        Следует ли включать место для смещений
    контрольная сумма: str
        Имя контрольной суммы для использования или None / 'None'
    max_app_chunks: int или вызываемый по количеству фрагментов
        Сколько места зарезервировать в смещениях для добавления кусков.

    "" "

 класс MetadataArgs (MutableMappingObject):
    "" "Объект для хранения аргументов метаданных.

    Параметры
    ----------
    magic_format: 8 байт
        Идентификатор формата для метаданных
    meta_checksum: str
        Контрольная сумма, которая будет использоваться для метаданных
    meta_codec: str
        Кодек, который будет использоваться для сжатия метаданных
    meta_level: int
        Уровень сжатия метаданных
    max_meta_size: int или вызывается по размеру метаданных
        Сколько места зарезервировать для дополнительных метаданных

    "" "

Файл / байтов

Существуют следующие высокоуровневые функции для сжатия и распаковки в и из файлов и байтовых объектов:

pack_file_to_file
unpack_file_from_file
pack_bytes_to_file
unpack_bytes_from_file
pack_bytes_to_bytes
unpack_bytes_from_bytes

Помимо целевых аргументов, таких как файлы и байты, каждый pack_ * функция принимает следующие аргументы:

 chunk_size: число
    желаемый размер блока в байтах
метаданные: dict
    метаданные диктуют
blosc_args: BloscArgs
    blosc args
bloscpack_args: BloscpackArgs
    bloscpack args
metadata_args: MetadataArgs
    аргументы метаданных

Ниже приведены их сиганты:

 def pack_file_to_file (in_file, out_file,
                      chunk_size = DEFAULT_CHUNK_SIZE,
                      метаданные = Нет,
                      blosc_args = Нет,
                      bloscpack_args = Нет,
                      metadata_args = Нет):

def unpack_file_from_file (in_file, out_file):


def pack_bytes_to_file (байты_, исходящий_файл,
                       chunk_size = DEFAULT_CHUNK_SIZE,
                       метаданные = Нет,
                       blosc_args = Нет,
                       bloscpack_args = Нет,
                       metadata_args = Нет):

def unpack_bytes_from_file (сжатый_файл):

def pack_bytes_to_bytes (байты_,
                        chunk_size = DEFAULT_CHUNK_SIZE,
                        метаданные = Нет,
                        blosc_args = Нет,
                        bloscpack_args = Нет,
                        metadata_args = Нет,
                        ):


def unpack_bytes_from_bytes (байты_):

Numpy

Массивы Numpy могут быть сериализованы как файлы Bloscpack, вот очень краткий пример:

 >>> а = нп.linspace (0, 1, 3e8)
>>> напечатайте a.size, a.dtype
300000000 с плавающей запятой64
>>> bp.pack_ndarray_to_file (a, 'a.blp')
>>> b = bp.unpack_ndarray_from_file ('a.blp')
>>> (a == b) .all ()
Правда

Глядя на сгенерированный файл, мы видим, что метаданные Numpy сохраняются:

 $ lh a.blp
-rw ------- 1 esc esc 266M 13 августа 23:21 a.blp

$ blpk info a.blp
blpk: BloscpackHeader:
blpk: format_version: 3
blpk: смещения: True
blpk: metadata: True
blpk: контрольная сумма: 'adler32'
blpk: типоразмер: 8
blpk: chunk_size: 1.0M (1048576B)
blpk: last_chunk: 838.0K (858112B)
blpk: nchunks: 2289
blpk: max_app_chunks: 22890
blpk: 'смещения':
blpk: [202170,408064,554912,6,819679, ...]
blpk: 'метаданные':
blpk: {u'container ': u'numpy',
blpk: u'dtype ': u'  В качестве альтернативы мы также можем использовать строку в качестве хранилища:
 >>> a = np.linspace (0, 1, 3e8)
>>> c = pack_ndarray_to_bytes (а)
>>> b = unpack_ndarray_from_bytes (c)
>>> (a == b) .all ()
Правда 
 Или используйте альтернативные компрессоры:
 >>> a = np.linspace (0, 1, 3e8)
>>> c = pack_ndarray_to_bytes (a, blosc_args = BloscArgs (cname = 'lz4'))
>>> b = unpack_ndarray_from_bytes (c)
>>> (а == б).все()
Правда 
 def pack_ndarray_to_file (ndarray, имя файла,
                         chunk_size = DEFAULT_CHUNK_SIZE,
                         blosc_args = Нет,
                         bloscpack_args = Нет,
                         metadata_args = Нет):

def pack_ndarray_to_bytes (ndarray,
                          chunk_size = DEFAULT_CHUNK_SIZE,
                          blosc_args = Нет,
                          bloscpack_args = Нет,
                          metadata_args = Нет):

def unpack_ndarray_from_file (имя файла):

def unpack_ndarray_from_bytes (str_): 
 Если вас интересует производительность Bloscpack по сравнению с другими
форматы сериализации для массивов Numpy, пожалуйста, посмотрите представленные тесты
в статье Bloscpack из материалов конференции EuroScipy 2013.
 Установка зависимостей 
 Для тестирования требуются дополнительные библиотеки, которые можно установить из PyPi.
с:
 $ pip install -r test_requirements.txt
[...] 
 Базовые тесты 
 Базовые тесты, выполняется быстро:
 $ PYTHONPATH =. pytest -m "не медленно"
[...] 
 Более тяжелые испытания 
 Расширенные тесты с использованием файла большего размера могут занять некоторое время, но было бы неплохо
память:
 $ PYTHONPATH =. pytest test / test_file_io.py :: test_pack_unpack_hard
[...] 
 Расширенные тесты с использованием огромного файла. Это займет вечность и требует нагрузки (5G-6G)
памяти и много места на диске (10G). Используйте  -s  для выполнения печати:
 $ PYTHONPATH =. test / test_file_io.py :: test_pack_unpack_extreme
[...] 
 Обратите внимание, что некоторые тесты сжатия / распаковки создают временные файлы (на
Системы UNIXoid (это ниже  / tmp / blpk * ), которые удаляются по завершении
соответствующего теста, как успешного, так и неудачного, или когда тест
прервано с помощью e.г.  ctrl-c  (с использованием магии  atexit ).
 В редких случаях, например, при отмене удаления, которое
срабатывает при прерывании, вы можете остаться с большими файлами, загрязняющими ваш временный
пространство. В зависимости от вашей схемы разбиения и т. Д. Повторное выполнение этого может
приведет к нехватке места в файловой системе.
 Тесты интерфейса командной строки 
 Интерфейс командной строки протестирован с помощью cram:
 $ запихать --verbose test_cmdline / *.втиснуть
[...] 
 Покрытие 
 Чтобы определить охват, вы можете объединить охват, полученный с помощью тестов на сжатие и
юнит-тесты:
 $ ПОКРЫТИЕ = 1 зуб. --Verbose test_cmdline / *.
[...]
$ PYTHONPATH =. pytest --cov = bloscpack --cov-append -m "не медленный" тест
[...] 
 Тестер 
 Для запуска тестов интерфейса командной строки и модульных тестов и анализа
покрытие, используйте удобство  test.sh  runner:
 Используя прилагаемый стенд  / blpk_vs_gzip.py  скрипт на  Intel (R) Core (TM)
ЦП i7-3667U @ 2,00 ГГц ЦП  с 2 ядрами и 4 потоками (активный
гиперпоточность), масштабирование частоты процессора активировано, но установлено значение производительности   губернатор (все ядра масштабируются до  2,0 ГГц ), 8 ГБ памяти DDR3 и зашифрованный Luks
SSD, получаем:
 $ PYTHONPATH =. ./bench/blpk_vs_gzip.py
создать тестовые данные .......... готово

Размер входного файла: 1,49 ГБ
Теперь будет запускать bloscpack ...
Время: 2,06 секунды
Размер выходного файла: 198,55 МБ
Соотношение: 7.69
Теперь будет запускать gzip ...
Время: 134,20 секунды
Размер выходного файла: 924.05M
Передаточное число: 1,65 
 Как и ожидалось из предыдущих тестов Blosc с использованием python-blosc
привязок, Blosc работает намного быстрее и имеет лучшую степень сжатия для этого
вид структурированных данных. Следует отметить, что мы не бросаем
кэш системных файлов после каждого шага, поэтому файл для чтения будет кэшироваться в
объем памяти. Чтобы получить более точную картину, мы можем использовать переключатель  --drop-caches  теста, который требует, однако, чтобы вы запускали тест от имени пользователя root,
поскольку для удаления кешей требуются права root:
 $ PYTHONPATH =../bench/blpk_vs_gzip.py --drop-caches
сбросит кеши
создать тестовые данные .......... готово

Размер входного файла: 1,49 ГБ
Теперь будет запускать bloscpack ...
Время: 13,49 секунды
Размер выходного файла: 198,55 МБ
Передаточное число: 7,69
Теперь будет запускать gzip ...
Время: 137,49 секунды
Размер выходного файла: 924.05M
Передаточное число: 1,65 
 Вы можете использовать предоставленный файл  bench / compress_time_vs_chunk_size.py  чтобы оптимизировать размер блока для данной машины. Например:
 $ sudo env PATH = $ PATH PYTHONPATH =. скамейка / сжатие_время_vs_chunk_size.ру
создать тестовые данные .......... готово
chunk_size соотношение времени компоновки и декомпозиции
512.0 К 8.106235 10.243908 7.679094
724.08K 4.424007 12.284307 7.0
1,0 млн 6,243544 11,978932 7,685173
1,41 млн 4,715511 10,780901 7,596981
2,0 млн 4,548568 10,676304 7,688216
2,83 млн 4,851359 11,668394 7,572480
4,0 млн 4,557665 10,127647 7,689736
5,66М 4,589349 9.579627 7,667467
8,0 млн 5,2 10,525652 7,6 
 Для запуска сценария требуются привилегии суперпользователя, так как вам необходимо
синхронизировать записи на диск и отбрасывать кеши файловой системы для получения менее шумных результатов.
Кроме того, вам, вероятно, следует запустить этот сценарий несколько раз и проверить
вариативность результатов.
 Входные данные делятся на части, так как а) мы хотим уменьшить нагрузку на основную
memory и b) потому что Blosc имеет ограничение на буфер  2 ГБ  (версия  1.0,0  и
выше). По умолчанию размер блока - средний  1 МБ , что должно быть хорошо,
даже для менее мощных машин.
 В дополнение к чанкам в файл должна быть добавлена дополнительная информация
по хозяйству:
 заголовок:  32-байтовый заголовок, содержащий различную информацию
 meta:  раздел метаданных переменной длины, может содержать пользовательские данные
 смещения:  секция переменной длины, содержащая смещения фрагментов
 фрагмент:  фрагмент (-ы) blosc
 контрольная сумма:  контрольная сумма, следующая за каждым фрагментом, если требуется
 Формат файла:
 | -header- | -meta- | -offsets- | -chunk- | -checksum- | -chunk- | -checksum- |. | размер куска | последний кусок |
                  | | | |
      версия ---- + | | |
      варианты -------- + | |
     контрольная сумма ------------ + |
     типоразмер ---------------- +

| -0- | -1- | -2- | -3- | -4- | -5- | -6- | -7- | -8- | -9- | -A- | -B- | - C- | -D- | -E- | -F- |
| нчанки | max-app-chunks |
 
 Первые 4 байта - это магическая строка  blpk .Тогда есть 4 байта, которые
хранить информацию об активированных функциях в этом файле. Это следует
на 4 байта для размера блока  , еще 4 байта для размера последнего блока  ,
8 байтов для количества блоков,  блоков,  и, наконец, 8 байтов для всего
количество фрагментов, которые можно добавить к этому файлу,  max-app-chunks .
 Фактически, сохранение количества фрагментов в виде 8-байтового целого числа со знаком, ограничивает
количество блоков до  2 ** 63-1 = 72036854775807 , но это не должно
быть актуальным на практике, поскольку даже при умеренном значении по умолчанию  1 МБ  для размера блока мы все еще можем хранить файлы размером до  8ZB  (!).
в 2012 году максимальный размер одного файла в файловой системе Zettabye (zfs) составляет  16EB , Bloscpack должен быть безопасным еще несколько лет.
 Описание записей заголовка 
 Все записи с прямым порядком байтов.
 версия:  ( uint8 )
форматировать версию заголовка Bloscpack, чтобы гарантировать исключения в случае
прямая несовместимость.
 варианты:  ( битовое поле )
Битовое поле, которое позволяет устанавливать определенные параметры в этом файле.
  бит 0 (0x01) :  Если в этом файле присутствуют смещения кусков.
  бит 1 (0x02) :  Если в этом файле присутствуют метаданные.
 контрольная сумма:  ( uint8 )
Используемая контрольная сумма. Следующие контрольные суммы, доступные в питоне
стандартная библиотека должна поддерживаться. Контрольная сумма всегда вычисляется на
сжатые данные и помещаются после блока.
  0 :   без контрольной суммы 
  1 :   злиб.adler32 
  2 :   zlib.crc32 
  3 :   hashlib.md5 
  4 :   hashlib.sha1 
  5 :   hashlib.sha224 
  6 :   hashlib.sha256 
  7 :   hashlib.sha384 
  8 :   hashlib.sha512 
 типоразмер:  ( uint8 )
Типоразмер данных в чанках. В настоящее время предположим, что типоразмер
единообразно. Выделенное пространство такое же, как в заголовке Blosc.
 размер блока:  ( int32 )
Обозначает размер блока. Поскольку максимальный размер буфера Blosc составляет 2 ГБ
иметь подписанный 32-битный int достаточно ( 2 ГБ = 2 ** 31 байт ).Специальный
значение  -1  означает, что размер блока неизвестен или, возможно,
неоднородный.
 последний чанк:  ( int32 )
Обозначает размер последнего чанка. Как и в случае с размером блока  ,  int32  достаточно. Опять же,  -1  означает, что это значение неизвестно.
 nchunks:  ( int64 )
Общее количество фрагментов, используемых в файле. Учитывая размер блока в один
byte, общее количество блоков составляет  2 ** 63 .Это составляет максимум
размер файла 8EB ( 8EB = 2 * 63 байта ), которого должно хватить для следующего
пара лет. Опять же,  -1  означает, что количество неизвестно.
 max-app-chunks:  ( int64 )
Максимальное количество фрагментов, которые могут быть добавлены к этому файлу, исключая  нчанков . Это полезно, только если есть секция смещений и если
nchunks известен (а не -1 ), если любое из этих условий не применяется
это должно быть  0 .
 Общий размер файла можно вычислить как размер блока  * (nchunks - 1) +
размер последнего чанка . В сценарии потоковой передачи -1  можно использовать в качестве заполнителя.
Например, если общее количество фрагментов или размер последнего фрагмента не
известно на момент создания заголовка.
 На записи заголовка существуют следующие ограничения:
  последний фрагмент  должен быть меньше или равен  размеру фрагмента .
  nchunks + max_app_chunks  должно быть меньше или равно максимальному значению
из  int64 . | мета-размер |
 | | | |
 мета-параметры ------- + | | |
 мета-контрольная сумма ---------- + | |
 метакодек ----------------- + |
 мета-уровень --------------------- +  | -0- | -1- | -2- | -3- | -4- | -5- | -6- | -7- | -8- | -9- | -A- | -B- | - C- | -D- | -E- | -F- |
| макс-мета-размер | мета-размер | пользовательский кодек |

заголовок:	32-байтовый заголовок, содержащий различную информацию
meta:	раздел метаданных переменной длины, может содержать пользовательские данные
смещения:	секция переменной длины, содержащая смещения фрагментов
фрагмент:	фрагмент (-ы) blosc
контрольная сумма:	контрольная сумма, следующая за каждым фрагментом, если требуется

magic-format:

( 8-байтовая строка ASCII ) Данные обычно представляют собой двоичные сериализованные строковые данные, для например JSON , BSON , YAML или протокол-буферы.Формат в этом поле должен быть указан идентификатор.

мета-параметры:

( битовое поле ) Битовое поле, которое позволяет устанавливать определенные параметры в этих метаданных. раздел. В настоящее время не используется

контрольная сумма мета:

Контрольная сумма, используемая для метаданных. Те же контрольные суммы, что и для данных имеется в наличии.

метакодек:

( unit8 ) Кодек, используемый для сжатия метаданных.Начиная с версии Bloscpack 0.3.0 поддерживаются следующие кодеки.

`0` :	без кодека
`1` :	`zlib` (DEFLATE)

мета-уровень:

( unit8 ) Уровень сжатия, используемый для кодека. Если кодек - это 0 , т.е. метаданные не сжимаются, это тоже должно быть 0 .

мета-размер:

( uint32 ) Размер несжатых метаданных.

макс-мета-размер:

( uint32 ) Общее выделенное пространство для раздела данных.

размер мета-композиции:

( uint32 ) Если метаданные сжаты, это дает общее пространство для метаданных. занимает. Если данные не сжаты, это то же самое, что и мета-размер .В некотором смысле это истинный объем места в разделе метаданных, который использовал.

кодек пользователя:

Место, зарезервированное для использования дополнительных кодеков. Например. 4-х байтовая магическая строка для идентификация кодека и 4 байта для кодирования параметров кодека.

Общее пространство, оставшееся для увеличения раздела метаданных, просто: max-meta-size - размер мета-компы .

JSON Пример сериализованных метаданных:

 '{"dtype": "float64", "shape": [1024], "other": []}'

Если сжатие запрошено, но нецелесообразно, потому что сжатый размер будет больше несжатого размера, сжатие метаданных автоматически отключается.

Начиная с версии Bloscpack 0.3.0 поддерживается только сериализатор JSON и использовал строку JSON , за которой следовали четыре байта пробела в качестве идентификатора. Поскольку JSON и любой другой из предложенных сериализаторов имеет ограничения, только подмножество структур Python может быть сохранено, поэтому, возможно, какой-то дополнительный объект обработка должна выполняться до сериализации определенных видов метаданных.

`Описание записей о смещениях`

После раздела метаданных следует раздел фрагмента переменной длины. смещения.Смещения фрагментов в файле должны использоваться для ускоренного Ищу. Смещения (если они активированы) следуют за заголовком. Каждое смещение - 64-битное. знаковое целое число с прямым порядком байтов ( int64 ). Значение -1 обозначает неизвестное компенсировать. Первоначально все смещения должны быть инициализированы как -1 и заполнены после записи всех кусков. Таким образом, если сжатие файла не удается преждевременно или прервано, все смещения должны иметь значение -1 . Также любой неиспользуемые записи смещения, предварительно выделенные для увеличения размера файла, должны быть установлены на -1 . | nbytes | размер блока | ctbytes | | | | | | | | + - типоразмер | | + ------ флаги | + ---------- версияlz + -------------- версия

Первые четыре байта, последние три - целые числа без знака. ( uint32 ) каждый занимает 4 байта.Заголовок всегда с прямым порядком байтов. ctbytes - длина буфера, включая заголовок, а nbytes - длина буфера. длина данных в несжатом виде. Более подробное описание Блока заголовок можно найти в README_HEADER.rst репозитория Blosc

`Накладные расходы`

В зависимости от того, какая конфигурация файла используется, постоянная или линейная в файл могут быть добавлены накладные расходы. Заголовок Bloscpack добавляет 32 байта в любой дело. Если данные не сжимаются, Blosc добавит 16 байтов заголовка к каждый кусок.Раздел метаданных, очевидно, добавляет постоянные накладные расходы, и если При использовании контрольной суммы и смещения добавляются накладные расходы на файл. В смещения добавляют 8 байтов на блок, а контрольная сумма добавляет фиксированное постоянное значение который зависит от контрольной суммы каждого фрагмента. Например, 32 байта для adler32 контрольная сумма.

Numpy rst style docstrings
Примеры README cli должны использовать длинные параметры
тестирование: ожидалось ранее получено nt.assert_equal (ожидалось, получено)
Отладочные сообщения: максимально близко к тому месту, где были сгенерированы данные
Одиночные кавычки вокруг двусмысленности в сообщениях перезапись существующего файла: 'testfile'
Исключения вместо выхода
Используйте определение степени сжатия из Википедии: http: // ru.wikipedia.org/wiki/Data_compression_ratio

Необходимо соблюдать осторожность при входе во внутренний цикл. Например, рассмотрим следующие два коммита:

Если количество блоков больше, вызовы double_pretty_size будут выполняется (и может быть дорогостоящим) , даже , если регистрация не требуется.

Рассмотрим следующий сценарий: loop-bench.py :

 импортировать numpy как np
импортировать bloscpack как bp
импортные блоки

shuffle = True
clevel = 9
cname = 'lz4'

а = нп.апельсин (2.5e8)

bargs = bp.args.BloscArgs (clevel = clevel, shuffle = shuffle, cname = cname)
bpargs = bp.BloscpackArgs (смещения = False, контрольная сумма = 'None', max_app_chunks = 0)

Синхронизация с v0.7.0 :

 В [1]:% run loop-bench.py

В [2]:% timeit bpc = bp.pack_ndarray_str (a, blosc_args = bargs, bloscpack_args = bpargs)
1 цикл, лучшее из 3: 423 мс на цикл

В [3]:% timeit bpc = bp.pack_ndarray_str (a, blosc_args = bargs, bloscpack_args = bpargs)
1 цикл, лучшее из 3: 421 мс на цикл

В [4]: bpc = bp.pack_ndarray_str (a, blosc_args = bargs, bloscpack_args = bpargs)

В [5]:% timeit a3 = bp.unpack_ndarray_str (bpc)
1 цикл, лучшее из 3: 727 мс на цикл

В [6]:% timeit a3 = bp.unpack_ndarray_str (bpc)
1 цикл, лучшее из 3: 725 мс на цикл

А затем с использованием разрабатываемой версии, содержащей два коммита оптимизации:

 В [1]:% run loop-bench.py

В [2]:% timeit bpc = bp.pack_ndarray_str (a, blosc_args = bargs, bloscpack_args = bpargs)
1 цикл, лучшее из 3: 357 мс на цикл

В [3]:% timeit bpc = bp.pack_ndarray_str (a, blosc_args = bargs, bloscpack_args = bpargs)
1 цикл, лучшее из 3: 357 мс на цикл

В [4]: bpc = bp.pack_ndarray_str (a, blosc_args = bargs, bloscpack_args = bpargs)

В [5]:% timeit a3 = bp.unpack_ndarray_str (bpc)
1 цикл, лучшее из 3: 658 мс на цикл

В [6]:% timeit a3 = bp.unpack_ndarray_str (bpc)
1 цикл, лучшее из 3: 655 мс на цикл

Поскольку Blosc уже поддерживается для использования в файлах HDF5 изнутри PyTables, может возникнуть соблазн задать вопрос, почему еще один формат файла должен быть изобретенным.В этом разделе проводится различие между HDF5 / PyTables и эффективно доказывает, что они не конкуренты.

Легкий и тяжелый вес. Bloscpack - это легкий формат. Формат спецификацию можно легко усвоить в течение дня, а зависимости минимальный. PyTables - это сложное программное обеспечение и формат файла HDF5. спецификация - большой документ.
Постоянство против базы данных. Bloscpack предназначен для быстрого сериализация и десериализация данных в памяти.PyTables - это больше база данных, которая, например, позволяет вычислять сложные запросы на данные.

Кроме того, есть два варианта использования сети, для которых подходит Bloscpack (но пока не поддерживает):

Streaming: поскольку bloscpack без смещений может быть записан за один pass он идеально подходит для потоковой передачи по сети, где вы можете сжимать отправку и распаковывать отдельные фрагменты в потоковом режиме.
Открыть файл через HTTP и выполнить частичное чтение из него, например, когда сохранение сжатого файла в S3.Вы можете легко сохранить файл на веб-сервер, а затем использовать информацию заголовка для чтения и распаковки отдельные куски.

Ниже приводится список важных ресурсов, которые были прочитаны во время концепция и начальные этапы Bloscpack.

Утилита 6pack, включенная в FastLZ (кодек, BloscLZ был получен из) был первоначальным источником вдохновения для написания команды line интерфейс к Blosc.
Статья в Википедии о формате PNG содержит некоторые интересные подробности о заголовке PNG и заголовках файлов в целом.
Спецификация формата файла XZ породила некоторые идеи и методы написания спецификаций формата файлов и использования контрольных сумм для целостность данных. Хотя формат и сам документ были немного неаккуратными. тяжеловес на мой вкус.
Формат кадра Snappy и формат файлового контейнера для LZ4 тоже проконсультировались, но я не могу вспомнить, вдохновляли ли они и какое подняться на.
В какой-то момент также были просмотрены домашние страницы zlib и gzip. Командная строка интерфейс gzip / gunzip считался из другой эпохи и как В Bloscpack используются подкоманды в стиле git.

Установить версию как переменную среды VERSION = vX.X.X
Обновите журнал изменений и ANNOUNCE.rst
Зафиксируйте, используя git commit -m "$ VERSION changelog and ANNOUNCE.rst"
Задайте номер версии в bloscpack / version.py
Коммит с git commit -m "$ VERSION"
Создайте тег с помощью git tag -s -m "Bloscpack $ VERSION" $ VERSION
Push-коммит в Blosc github git push blosc master
Push фиксирует собственный github git push esc master
Отправьте тег в Blosc github git push blosc $ VERSION
Отправьте тег на собственный github git push esc $ ВЕРСИЯ
Сделайте исходный дистрибутив, используя установку python.py sdist bdist_wheel
Загрузить в PyPi с использованием twine upload dist / bloscpack- $ VERSION *
Увеличить номер версии до следующей версии разработчика и сбросить ANNOUNCE.rst
Объявление о выпуске в списке Blosc
Объявление о выпуске через Twitter

`Документация`

Рефакторинг монолитного ридми в Sphinx и публикация
Очистите и дважды проверьте строки документации для классов общедоступного API

`Командная строка`

тихий уровень детализации
Выставить возможность установить 'max_app_chunks' из командной строки
Разрешить сохранение метаданных в файл при распаковке

 Подкоманда e или оценка для оценки размера несжатых данных.
 Подкоманда v или verify для проверки целостности данных
 добавить переключатели --raw-input и --raw-output, чтобы разрешить такие вещи, как:
файл кошки | blpk --raw-input --raw-output compress> file.blp
 Установите и задокументируйте правильные коды выхода
 Документируйте метаданные, сохраненные во время сериализации Numpy

`Профилирование и оптимизация`

Используйте более быструю версию структуры, где у вас одна строка
Профилировщик памяти, может уменьшить объем используемой памяти за счет повторного использования буфера во время сжатия и декомпрессии
Тест различных кодеков
Используйте профилировщик линии, чтобы проверить код
Выбрать разные значения по умолчанию для массивов Numpy, без смещений? нет предварительного распределения?

`Функции библиотеки`

, возможно, предоставляет абстракцию BloscPackFile, например GzipFile
Разрешить не выделять заранее дополнительное пространство для метаданных
Реорганизовать определенные наборы функций, которые работают с данными, в объекты
частичная декомпрессия?
, поскольку теперь у нас есть потенциально небольшие фрагменты, индикатор выполнения становится актуальным снова

 Файл конфигурации для хранения часто используемых опций на данной машине
 распечатать время сжатия, либо подробное, либо отладочное
 Проверьте, можем ли мы использовать объект StringIO, который возвращает просмотры памяти при чтении.
 Реализовать сжатый / PlainSource вид памяти
 Используйте массив байтов для чтения фрагментов из файла. Затем повторно используйте этот массив байтов
во время каждого чтения, чтобы не выделять освобождаемые строки все время.
 Аргументы ключевого слова для многих функций - это глобальные dicts, это плохая идея,
Сделайте неизменное с форзендиктом.
 Убедитесь, что контрольная сумма действительно проверяется для всех PlainSinks
 Связка NetworkSource / Sinks
 HTTPS Источник / приемник

`Разное`

Объявление в списках scipy / numpy, comp.компрессия, свежее мясо, охлох ...

`Упаковка и инфраструктура`

Пакеты Debian (для python-blosc и bloscpack)
Рецепты Conda (для python-blosc и bloscpack)
Используйте tox для тестирования нескольких версий Python
Сборка на travis и drone.io с использованием предварительно скомпилированного

v0.16.0 - Thu 27 Dec 2018 Обновление Python API и документации различные мелкие исправления
v0.15.0 - среда, 31 октября 2018 г. Выпуск на Хэллоуин! Добавление кодекса поведения Blosc (# 79 от @esc) Две новые высокоуровневые функции: pack_bytes_to_bytes и 'unpack_bytes_from_bytes' (# 83, автор @esc) Исправить некорректную проверку несоответствия размера и размера фрагментов (# 81 от @esc) Исправить тест для добавления без перемешивания (# 82 от @esc) Исправить тесты, учитывающие мгновенное состояние, недоступное по умолчанию (# 85 от @esc) Исправить тесты для учета нового размера блока по умолчанию (# 86 по @esc) Включить тестирование на Python 3.7 через Трэвиса (# 84, @esc)
v0.14.0 - Thu Oct 18 2018 Удаление официальной поддержки Python 2.6 (# 77 от @esc)
v0.13.0 - Четверг, 24 мая 2018 г. Добавить файл лицензии и включить его в пакеты sdist (# 75, автор @ toddrme2178) Распечатать кодек в информации (# 73 по @esc) Флаги декодирования Blosc (# 72 от @esc) Исправить досадную опечатку (# 71 от @esc) Test zstd (# 70, автор @esc) Объект аргументов документа (# 69, автор @esc) Различные исправления pep8 от @esc Поддержка загрузки колес и использования шпагата от @esc Исправить использование покрытия @esc Лучшая поддержка Python 2.6, автор @esc
v0.12.0 - Пт, 09 марта 2018 г. Разрешить Pythonic None в качестве контрольной суммы (# 60 от @esc) Исправить неудачные тесты для соответствия последним Blosc (# 63 и # 64 от FrancescElies) Поддержка тестирования с Python 3.6 через Travis (# 65, @esc) Unpinn Blosc в рецепте conda (кто это использует?) (# 61 от @esc) README для очистки (# 66, автор @esc) Исправить классификаторы Trove (# 67, автор @esc) Случайные исправления pep8 от @esc
v0.11.0 - Пн 22 августа 2016 г. Unpinn python-blosc и исправить модульные тесты (# 51 и # 57 исправлены @oogali) Улучшить вычисление размера фрагмента, когда он не делится на typesize (# 52 от FrancescAlted)
v0.10.0 - Чт, 10 декабря 2015 г. Исправление для сжатия нарезанных массивов (# 43 сообщил @mistycheney) Исправление un / pack_bytes_file должно быть доступно с верхнего уровня Исправлены значки, которые приходили (в основном) с https: // img.shields.io Исправления для travis-ci, тестируйте Python 3.5 тоже Pin Blosc версии до 1.2.7 через requirements.txt и setup.py из-за поломка с Blosc 1.2.8.
v0.9.0 - Вт 18 августа 2015 г. Используйте ast.literal_eval вместо np.safe_eval , что намного быстрее (# 39 @cpcloud) Поддержка упаковки / распаковки байтов в / из файла (# 41)
v0.8.0 - вс 12 июля 2015 г. Python 3.x совместимость (# 14)
v0.7.3 - Sat Jul 11 2015 Исправить десериализацию массивов numpy с созданными вложенными типами dtypes с версиями v0.7.1 и ранее. (# 37)
v0.7.2 - среда, 25 марта 2015 г. Исправлена поддержка массивов нулевой длины (и ввода в целом) (# 17 сообщил @dmbelov) Уловить, когда typesize не делит chunk_size (# 18 сообщил @dmbelov) Исправить сериализацию массивов объектов (# 16 сообщил @dmbelov) Отклонить массивы dtype объекта, так как они не могут быть сжаты с помощью Bloscpack Обеспечивает обратную совместимость для более старых сериализаций Numpy Исправить совместимость тестов с win32 (# 27, исправлено @mindw) Исправление с использованием setuptools для скриптов и зависимостей (# 28 исправлено @mindw) Различные исправления ошибок
v0.7.1 - Вс, 29 июня 2014 г. Исправить ошибку, связанную с установкой правильного размера шрифта при сжатии Numpy массивы Оптимизация операторов отладки во внутренних циклах
v0.7.0 - среда, 28 мая 2014 г. Модульность тестов, даже есть что-то вроде жгута Реорганизован, настроен и упрощен код и семантика исходного кода / приемника Различные улучшения документации: перечисление известного уровня техники, сравнение с HDF5 Улучшение скриптов тестирования производительности Введите объект BloscArgs для более разумной обработки BloscArgs Введите объект BloscpackArgs для более разумной обработки BloscpackArgs Также добавьте объекты MetadataHeader и MetdataArgs Исправить все (надеюсь) неправильные употребления термина «степень сжатия» Различные исправления и улучшения.
v0.6.0 - Пт 28 марта 2014 г. Полный рефакторинг кодовой базы Bloscpack для поддержки модульности Поддержка сервиса drone.io CI Улучшенная спецификация зависимостей для Python 2.6 Улучшенная инструкция по установке
v0.5.2 - Пт 07 марта 2014 г. Исправить URL-адрес проекта в setup.py
v0.5.1 - Сб, 22 февраля 2014 г. Исправления и улучшения в документации
v0.5.0 - Вс 2 февраля 2014 г.
v0.5.0-rc1 - Thu Jan 30 2014 Support for Blosc 1.3.x (альтернативные кодеки)
v0.4.1 - Пт, 27 сентября 2013 г. Исправлен набор тестов pack_unpack_hard Исправлена обработка массивов записей Numpy и вложенных записей
v0.4.0 - Вс, 15 сентября 2013 г. Исправлена ошибка при сериализации массивов numpy в строки
v0.4.0-rc2 - Вт 3 сентября 2013 г. Пакет доступен через PyPi (начиная с версии 0.4.0-RC1) Поддержка упаковки / распаковки массивов numpy в / из строки Проверить работу массивов строк и записей Устранение проблем с установкой пакета PyPi (спасибо Оливье Гризелю)
v0.4.0-rc1 - Вс, 18 августа 2013 г. Представлен класс BloscpackHeader Подкоманда info показывает удобочитаемые размеры при печати заголовка Теперь используется Travis-CI для тестирования и комбинезон для покрытия Дальнейшая работа над абстракциями Plain / Compressed-Source / Sink Начать использовать memoryview местами Научился сериализовать массивы Numpy
v0.3.0 - Вс, 4 августа 2013 г. Незначительные исправления в readme Увеличить количество тестов на зубку
v0.3.0-rc1 - Thu Aug 01 2013 Изменения формата Bloscpack (версия формата 3) Раздел метаданных переменной длины с собственным заголовком Возможность предварительного выделения смещений для добавления данных ( max_app_chunks ) Выполните рефакторинг сжатия и распаковки, чтобы использовать указатели файлов вместо строки имени файла, позволяет использовать StringIO / cStringIO. Вычисление дезинфекции nchunks и размера chunk Специальное ключевое слово max для использования с размером блока в CLI Поддерживает добавление к файлу, а добавляет подкоманду (включая возможность предварительного распределения смещений) Поддержка рудиментарной информации подкоманды Добавить тесты интерфейса командной строки с помощью cram Мелкие исправления и исправления как обычно
v0.2.1 - Пн 26 ноября 2012 г. Обратный перенос на Python 2.6 Исправления опечаток в документации
v0.2.0 - Пт 21 сентября 2012 г. Используйте магию atexit для удаления тестовых данных при прерывании Изменить префикс временного каталога на / tmp / blpk * Объединить RFC-заголовок в монолитный файл readme
v0.2.0-rc2 - Вт, 18 сентября 2012 г. Не выходите из строя, если размер файла меньше, чем размер блока по умолчанию Установить размер по умолчанию - 8 байт Обновите зависимости до python-blosc v1.0.5 и исправить тесты Сделайте экстремальные испытания менее ресурсоемкими Мелкие исправления и исправления
v0.2.0-rc1 - Thu Sep 13 2012 Внедрить новый формат заголовка, как описано в RFC Реализовать контрольную сумму сжатых фрагментов с различными контрольными суммами Реализовать смещения чанков в файл Усилия по повторному использованию библиотеки, лучший контроль побочных эффектов README теперь сначала не md (флирт со сфинксом) Тонны тривиальных исправлений, опечаток, формулировок, рефакторинга, переименования, pep8 и т. Д..
v0.1.1 - Вс, 15 июля 2012 г. Исправить проблему с памятью с помощью тестов Два новых люкса: hard и extreme Мелкие исправления и исправления опечаток
v0.1.0 - четверг, 14 июня 2012 г. Заморозить первые 8 байтов заголовка (надеюсь, навсегда) Не удалось распаковать на несовпадающей версии формата Мелкие исправления и исправления опечаток
v0.1.0-rc3 - Вт 12 июня 2012 г. Ограничить тест размера блока более узким диапазоном После более тщательных экспериментов размер блока по умолчанию 1 МБ был считается наиболее подходящим Исправлена ужасная ошибка, из-за которой во время тестирования и бенчмаркинга временное файлы не удалялись, упс ... Заголовок адаптирован, чтобы в нем было место для большего количества фрагментов, включая специальный маркер. для неизвестного номера блока ( -1 ) и версии формата сжатого файл Добавил примечание в README о нестабильности формата файла Различные мелкие исправления и улучшения
v0.1.0-rc2 - Сб, 09 июня 2012 г. Размер блока по умолчанию теперь 4 МБ Аргумент размера блока, понятный человеку Последний блок теперь содержит остаток Тест Pure python для сравнения с gzip Тест для измерения эффекта размера блока Различные мелкие исправления и улучшения
v0.1.0-rc1 - Вс, 27 мая 2012 г. Начальная версия Компрессия / декомпрессия Анализатор аргументов командной строки README, настройка.py, тесты и тест

Франческу Альтеду за то, что он писал Blosc, в первую очередь, за постоянное обзор кода и отзывы о Bloscpack и за соавторство Bloscpack спецификация формата файла.

Распространение и использование в исходной и двоичной формах, с или без модификации, допускаются при соблюдении следующих условий:

1. При повторном распространении исходного кода должно сохраняться указанное выше уведомление об авторских правах, это список условий и следующий отказ от ответственности.

2. При повторном распространении в двоичной форме должно воспроизводиться указанное выше уведомление об авторских правах, этот список условий и следующий отказ от ответственности в документации и / или другие материалы, поставляемые с распространением.

3. Ни имя правообладателя, ни имена его участников. может использоваться для поддержки или продвижения продуктов, созданных на основе этого программного обеспечения, без специальное предварительное письменное разрешение.

НАСТОЯЩЕЕ ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРЕДОСТАВЛЯЕТСЯ ВЛАДЕЛЬЦАМИ АВТОРСКИХ ПРАВ И СОСТАВЛЯМИ «КАК ЕСТЬ» И ЛЮБЫЕ ЯВНЫЕ ИЛИ ПОДРАЗУМЕВАЕМЫЕ ГАРАНТИИ, ВКЛЮЧАЯ, НО НЕ ОГРАНИЧИВАясь, ПОДРАЗУМЕВАЕМЫЕ ГАРАНТИИ КОММЕРЧЕСКОЙ ЦЕННОСТИ И ПРИГОДНОСТИ ДЛЯ КОНКРЕТНОЙ ЦЕЛИ ЯВЛЯЮТСЯ ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ.НИ ПРИ КАКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ ВЛАДЕЛЬЦА АВТОРСКИХ ПРАВ ИЛИ УЧАСТНИКИ НЕ НЕСЕТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ ДЛЯ ЛЮБЫХ ПРЯМЫХ, КОСВЕННЫХ, СЛУЧАЙНЫХ, ОСОБЫХ, ПРИМЕРНЫХ ИЛИ КОСВЕННЫХ УБЫТКИ (ВКЛЮЧАЯ, НО НЕ ОГРАНИЧИВАясь, ЗАКУПКИ ТОВАРОВ ЗАМЕНЫ ИЛИ СЕРВИСЫ; ПОТЕРЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ, ДАННЫХ ИЛИ ПРИБЫЛИ; ИЛИ ПЕРЕРЫВ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ) ОДНАКО ПРИЧИНЕННАЯ И ПО ЛЮБОЙ ТЕОРИИ ОТВЕТСТВЕННОСТИ, БУДЕТ ЛИ КОНТРАКТНОЙ СТРОГОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ, ИЛИ ПЕРЕДАЧА (ВКЛЮЧАЯ НЕБРЕЖНОСТЬ ИЛИ ИНОЕ), ВОЗНИКАЮЩИЕ ЛЮБЫМ СПОСОБОМ ВНЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ, ДАЖЕ СОВЕТА ОБЪЯВЛЕНИЙ О ВОЗМОЖНОСТИ ТАКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ.

`Комбинированная эстроген-прогестагеновая менопаузальная терапия - Комбинированная эстроген-прогестагеновая контрацептивная терапия и комбинированная эстроген-прогестагеновая менопаузальная терапия`

С момента предыдущей оценки было обнаружено немного больше о всасывании и распределении эстрона, эстрадиола и продуктов эстриола и конъюгированных конских эстрогенов у людей ( МАИР, 1999). Большой прогресс был достигнут в идентификации и характеристике ферментов, которые участвуют в метаболизме и выведении эстрогенов.Ниже описаны различные метаболиты и ответственные ферменты, включая генотипические вариации (см. И). Сульфатирование и глюкуронирование - основные метаболические реакции эстрогенов у человека.

`(a) Метаболиты`

`(i) Сульфаты эстрогенов`

Некоторые члены семейства генов сульфотрансферазы (SULT) могут сульфатировать гидроксистероиды, включая эстрогены. Важность SULT в конъюгации эстрогенов демонстрируется наблюдением, что основной компонент циркулирующего эстрогена сульфатирован, т.е.е. эстрон сульфат (обзор Pasqualini, 2004). В дополнение к родительским гормонам, эстрону и эстрадиолу, SULT также могут конъюгировать свои соответствующие катехолы, а также метоксиэстрогены (Spink et al. , 2000; Adjei & Weinshilboum, 2002). Образующиеся сульфатированные метаболиты более гидрофильны и могут выводиться из организма.

При раке молочной железы в постменопаузе уровни сульфата эстрона могут достигать 3,3 ± 1,9 пмоль / г ткани, что в пять-девять раз выше, чем соответствующая концентрация в плазме (приравнивая грамм ткани к миллилитру плазмы) (Pasqualini et al., 1996). Напротив, уровни эстрона сульфата в пременопаузальных опухолях молочной железы в два-четыре раза ниже, чем в плазме. Поскольку неактивный сульфат эстрона может служить источником биологически активного эстрадиола, интересно, что различные прогестагены вызывали значительное снижение образования эстрадиола, когда физиологические концентрации эстрона сульфата инкубировали с клетками рака молочной железы MCF-7 и T47D (обзор: Паскуалини, 2003).

`(ii) Глюкурониды эстрогенов`

Эстрадиол и эстрон и их соответствующие катехины распознаются в качестве субстратов различными изоформами семейства ферментов уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкуронилтрансферазы (UGT).Некоторые изоформы были более активны в отношении катехол-эстрогенов, чем в отношении родительских гормонов (Albert et al. , 1999; Turgeon et al. , 2001). Образующиеся глюкуронидированные метаболиты более гидрофильны и могут выводиться с желчью и мочой.

`(iii) Сложные эфиры эстрогенов и жирных кислот`

Было показано, что некоторые стероиды, включая эстрадиол, подвергаются этерификации до длинноцепочечных жирных кислот в ряде тканей млекопитающих (Hochberg, 1998). Ответственный фермент, жирный ацилкофермент A (CoA): эстрадиол-17β-ацилтрансфераза, имеет оптимум pH 5–5.5, что отличает его от родственного фермента, ацил-КоА: холестерин-ацилтрансферазы (оптимальный pH ~ 7,0) (Xu et al. , 2001a, b). Жирная ацил-КоА: эстрадиол-17β-ацилтрансфераза проявляет специфичность к D-кольцу, особенно к группе C-17β молекулы эстрогена. Соседство объемной 16α-гидроксигруппы, по-видимому, затрудняет доступ к C-17β гидроксилу, что приводит к снижению скорости (28%) этерификации эстриола по сравнению с эстрадиолом (Pahuja et al. , 1991).Этерификация эстрадиола по D-кольцу имеет два эффекта: (i) объемный фрагмент жирной кислоты предотвращает связывание жирной кислоты эстрадиола с рецептором эстрогена; и (ii) фрагмент жирной кислоты защищает D-кольцо от окислительного метаболизма до эстрона. Таким образом, жирная кислота эстрадиола может играть роль в действии эстрогена, влияя на внутриклеточное равновесие между эстроном и эстрадиолом.

В кровотоке жирные кислоты эстрадиола в основном связываются липопротеинами плазмы; большая часть (54%) восстанавливается в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП) и 28% - в фракциях липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (Vihma et al., 2003а). Они присутствуют в очень небольших количествах в крови женщин в пременопаузе, хотя их концентрация увеличивается в 10 раз во время беременности, с 40 пмоль / л на ранних сроках беременности до 400 пмоль / л на поздних сроках беременности (Vihma et al. , 2001). Лечение женщин в постменопаузе пероральным или трансдермальным эстрадиолом в течение 12 недель приводило к дифференциальному эффекту на жирные кислоты эстрадиола в сыворотке и неэтерифицированный эстрадиол. Оба типа применения привели к сходным средним концентрациям свободного (не связанного с белками) эстрадиола, но только пероральная терапия вызвала повышение (27%) медианы жирных кислот эстрадиола в сыворотке крови (Vihma et al., 2003b). Изменение во время лечения концентраций жирных кислот эстрадиола в сыворотке, но не концентраций неэтерифицированного эстрадиола, положительно коррелировало с усилением реакций кровотока в предплечье in vivo . Эти данные предполагают, что повышение уровня жирных кислот эстрадиола в сыворотке может способствовать эффектам перорального лечения эстрадиолом по сравнению с эффектами эквипотентной трансдермальной дозы.

`(iv) Окислительный метаболизм`

Эстрадиол и эстрон подвергаются интенсивному окислительному метаболизму под действием нескольких монооксигеназ цитохрома P450 (CYP).Каждый CYP способствует гидроксилированию определенных атомов углерода, в целом ферменты CYP могут гидроксилировать практически все атомы углерода в молекуле стероида, за исключением недоступных угловых атомов углерода 5, 8, 9, 10 и 13 (Badawi et al. , 2001 ; Ли и др. , 2001, 2002, 2003a, b; Киселев и др. , 2005). Генерация гидроксильных и кето-функций в определенных участках стероидного ядра заметно влияет на биологические свойства соответствующих метаболитов эстрогена, т.е.е. различные реакции гидроксилирования дают эстрогенные, неэстрогенные или канцерогенные метаболиты. Количественно и функционально наиболее важные реакции происходят при атомах углерода 2, 4 и 16.

`Катехол эстрогены`

Было показано, что 2- и 4-гидроксиэстрон, -эстрадиол и -эстриол выполняют физиологическую функцию, обладают некоторой гормональной активностью и быть субстратами в пути окислительного метаболизма эстрогенов. По своей физиологической функции они опосредуют активацию спящих бластоцист для имплантации в принимающую матку.В частности, 4-гидроксиэстрадиол, продуцируемый в матке из эстрадиола, опосредует активацию бластоцисты для имплантации паракринным образом. Этот эффект опосредуется не рецептором эстрогена, а синтезом простагландина (Paria et al. , 1998, 2000). Обычно считается, что окислительный метаболизм эстрогенов до катехол-эстрогенов прекращает эстрогенный сигнал, хотя катехол-эстрогены сохраняют некоторую аффинность связывания с рецептором эстрогена. Обработка клеток MCF-7 2- и 4-гидроксиэстрадиолом увеличивала скорость пролиферации клеток и экспрессию индуцируемых эстрогенами генов, таких как ген рецептора прогестерона ( PR ) и pS2 .По сравнению с эстрадиолом, 2- и 4-гидроксиэстрадиол увеличивал скорость пролиферации, уровень PR-белка и экспрессию мРНК pS2 на 36 и 76%, 10 и 28% и 48 и 79%, соответственно (Schütze et al. , 1993 , 1994).

Катехоловые эстрогены занимают ключевое положение в окислительном пути метаболизма эстрогенов (см. И). Они являются продуктами, а также субстратами CYP1A1 и CYP1B1 (Hachey et al. , 2003; Dawling et al. , 2004). В частности, CYP1A1 превращает эстрадиол сначала в 2-гидроксиэстрадиол, а затем в эстрадиол-2,3-семихинон и эстрадиолхинон.CYP1B1 превращает эстрадиол сначала в 2-, а также в 4-гидроксиэстрадиол, а затем в соответствующие семихиноны и хиноны. Эстрон аналогичным образом метаболизируется CYP1A1 и CYP1B1 (Lee et al. , 2003a). Катехолэстрогены также служат субстратами для катехол- O -метилтрансферазы (COMT), которая катализирует O -метилирование, образуя монометиловые эфиры по 2-, 3- и 4-гидроксильным группам. Конъюгированные лошадиные эстрогены также являются субстратами для COMT (Yao et al., 2003). COMT генерировал два продукта из 2-гидроксиэстрогенов, но только один продукт из 4-гидроксиэстрогенов (Dawling et al. , 2001; Lautala et al. , 2001; Goodman et al. , 2002). С 2-гидроксиэстрадиолом и 2-гидроксиэстроном COMT катализирует метилирование 2- и 3-гидроксильных групп, что приводит к образованию 2-метоксиэстрадиола и 2-гидрокси-3-метоксиэстрадиола и 2-метоксиэстрона и 2-гидрокси-3. -метоксиэстрон соответственно. Напротив, для 4-гидроксиэстрадиола и 4-гидроксиэстрона метилирование происходило только по 4-гидроксильной группе, что приводило к образованию 4-метоксиэстрадиола и 4-метоксиэстрона соответственно.3-Метокси-4-гидроксиэстрадиол и -эстрон не производились COMT.

Наблюдение за канцерогенными свойствами катехол-эстрогенов в экспериментах на животных (IARC, 1999) привело к исследованиям в тканях человека. Исследование гидроксилирования микросомального эстрадиола при раке груди человека показало значительно более высокие отношения 4-гидрокси-: 2-гидроксиэстрадиола в опухолевой ткани, чем в прилегающей нормальной ткани груди (Liehr & Ricci, 1996), в то время как образцы ткани рака груди содержали в четыре раза более высокие уровни 4 -гидроксиэстрадиол, чем нормальная ткань из доброкачественной биопсии молочной железы (Rogan et al., 2003). Сравнение внутриканальных концентраций эстрогенов (эстрон, эстрадиол, эстриол), гидроксиэстрогенов (16α-гидроксиэстрона, 2-гидроксиэстрона, 2-гидроксиэстрадиола, 4-гидроксиэстрона, 4-гидроксиэстрадиола) и метоксиэстрогенов (2-метоксиэстрон, 2-метоксиэстрадиол, 2-метоксиэстрадиол -метоксиэстрон, 4-метоксиэстрадиол) в нормальной и злокачественной груди выявил самую высокую концентрацию 4-гидроксиэстрадиола в злокачественной ткани (Castagnetta et al. , 2002). Концентрация (1,6 нмоль / г ткани), определенная с помощью комбинированной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС), была более чем в два раза выше, чем у любого другого соединения.[Рабочая группа отметила, что такие высокие уровни в опухолевой ткани молочной железы предполагают механистическую роль 4-гидроксиэстрадиола в развитии опухоли; см. также раздел 4.4.]

`16α-Гидроксиэстрогены`

Анализ 15 изоферментов CYP показал, что CYP1A1, 3A4, 3A5 и 2C8 катализируют 16α-гидроксилирование как эстрона, так и эстрадиола (Badawi et al. , 2001; Lee ) и др. , 2003a, b). Напротив, CYP3A7 различает два субстрата эстрогена с более чем в 100 раз большей максимальной скоростью фермента: константа Михаэлиса-Ментен (V _max: K _m) для 16α-гидроксилирования эстрона, чем у эстрадиола.Разница в скорости реакции, скорее всего, связана с различием в структуре эстрона и эстрадиола в положении С-17. Присутствие 17-кетогруппы в эстроне, по-видимому, важно для распознавания субстрата и 16α-гидроксилирования CYP3A7 (Lee et al. , 2003b).

Подобно катехол-эстрогенам, 16α-гидроксилированные эстрогены гормонально активны, химически реактивны и потенциально мутагены. 16α-Гидроксиэстрон обладает уникальным свойством ковалентно связываться с рецептором эстрогена и другими ядерными белками, такими как гистоны.Механически основание Шиффа образуется из 16α-гидроксиэстрона в результате реакции с аминогруппами в белках. Основание Шиффа, в свою очередь, подвергается перегруппировке Хейнса с образованием стабильного аддукта 16-кето-17β-аминоэстрогена (Miyairi et al. , 1999).

Брэдлоу и др. (1996) предположил, что повышенное образование 16α-гидроксиэстрона и эстриола может быть связано с повышенным риском развития рака груди. Они представили гипотезу о том, что соотношение двух метаболитов в моче 2-гидроксиэстрон: 16α-гидроксиэстрон обратно коррелирует с риском рака груди.Они выбрали числитель 2-гидроксиэстрон, чтобы отразить «хорошее» гидроксилирование C-2, и знаменатель 16α-гидроксиэстрон, чтобы отразить «плохие» пути гидроксилирования C-16α в метаболизме эстрогена. Иммуноферментные анализы для одновременного количественного определения уровней 2- и 16α-гидроксиэстрона в моче были разработаны и улучшены, чтобы коррелировать с результатами, полученными с помощью ГХ-МС (Falk et al. , 2000). Иммуноферментный анализ применялся для анализа образцов крови у женщин в пременопаузе. Текущие пользователи оральных контрацептивов имели значительно более низкое соотношение 2-гидроксиэстрон: 16α-гидроксиэстрон в плазме, чем те, кто не принимал их ( p = 10 ⁻²¹) (Jernstrom et al., 2003b).

Результаты эпидемиологических исследований связи между 2- и 16α-гидроксилированием и раком груди противоречивы. Несколько исследований случай-контроль выявили повышенный риск рака груди, связанный с более низким соотношением 2-гидроксиэстрон: 16α-гидроксиэстрон (Ho et al. , 1998; Zheng et al. , 1998), в то время как другие группы не наблюдали разница в этом соотношении между контрольной группой и пациентами (Ursin et al. , 1999). Во всех этих исследованиях измерялись метаболиты после диагностики рака груди, что повышает вероятность того, что на результаты могла повлиять опухоль.Два проспективных исследования рассматривали этот вопрос, но также дали противоречивые результаты. Первый был проведен среди женщин на острове Гернси, Великобритания. Образцы мочи собирали и хранили в 1970-х годах, когда все женщины были здоровы. Почти 20 лет спустя Meilahn et al. (1998) проанализировал образцы и сообщил о среднем значении 1,6 для соотношения 2-гидроксиэстрон: 16α-гидроксиэстрон у 42 женщин в постменопаузе, у которых развился рак груди, и 1,7 у 139 подобранных контрольных субъектов.По сравнению с женщинами из низшей тертильной категории с соотношением 2: 16α-гидроксиэстрон, у женщин из высшей тертильной группы отношение шансов рака груди составляло 0,71, но 95% ДИ был широким и не был статистически значимым (95% ДИ, 0,29– 1,75). Анализ женщин в пременопаузе в когорте Гернси не показал различий между случаями и контрольной группой. Второе проспективное исследование итальянских женщин имело более короткий средний период наблюдения - 5,5 лет (Muti et al. , 2000). Отношение шансов у женщин в постменопаузе составляло 1.31 (95% ДИ 0,53–3,18). В группе пременопаузы женщины в наивысшем квинтиле с соотношением 2: 16α-гидроксиэстрон имели скорректированное отношение шансов 0,55 (95% ДИ, 0,23–1,32). В рамках третьего типа эпидемиологического исследования изучались метаболиты в моче у женщин разных этнических групп, которые, как известно, имеют разную частоту рака груди. В одном исследовании изучались здоровые женщины в постменопаузе, случайно выбранные из Сингапурского китайского исследования здоровья (67 человек) и многонационального когортного исследования в Лос-Анджелесе (58 человек).Хотя заболеваемость раком груди у сингапурских женщин значительно ниже, чем у американок, не было значительных различий между группами по уровням 16α-гидроксиэстрона в моче или соотношению 2: 16α-гидроксиэстрону (Ursin et al. , 2001). Наконец, не было обнаружено различий у женщин в пременопаузе с семейным анамнезом рака груди или без него (Ursin et al. , 2002).

`(v) Метоксиэстрогены`

Метоксиэстрогены представляют собой метаболиты метилового эфира катехолэстрогенов, продуцируемых COMT.Кроме того, 2-метоксиэстрадиол является не только побочным продуктом метаболизма эстрогенов, но также обладает антипролиферативной активностью. Было показано, что он подавляет пролиферацию как гормонозависимых, так и гормононезависимых клеток рака молочной железы (LaVallee et al. , 2003). Антипролиферативный эффект не ограничивается клетками рака молочной железы, но распространяется на лейкоз, клетки рака поджелудочной железы и легких (Schumacher et al. , 1999; Huang et al. , 2000). Исследования ксенотрансплантатов человека на животных моделях продемонстрировали пероральную биодоступность и высокий терапевтический индекс метоксиэстрогенов без признаков системной токсичности.Эти особенности и их широкая противоопухолевая активность против множества опухолевых клеток привели к текущему тестированию метоксиэстрогенов как потенциальных терапевтических агентов в клинических испытаниях (Pribluda et al. , 2000; Schumacher & Neuhaus, 2001). Некоторые синтетические аналоги были столь же эффективны, как 2-метоксиэстрадиол, или даже более эффективны, чем эндогенное соединение (Wang et al. , 2000; Brueggemeier et al. , 2001; Tinley et al. , 2003).

Антипролиферативный эффект 2-метоксиэстрадиола, по-видимому, зависит от концентрации и включает несколько механизмов.В нано- и микромолярных концентрациях 2-метоксиэстрадиол нарушал функцию микротрубочек, индуцировал апоптоз и ингибировал ангиогенез (Klauber et al. , 1997; Yue et al. , 1997; Huang et al. , 2000; LaVallee et al. др. , 2003). При концентрациях ≥ 1 мкМ он вызывал хромосомные разрывы и анеуплоидию (Tsutsui et al. , 2000).

Метоксиэстрогены также являются субстратами для CYP1A1 и CYP1B1, которые катализируют их O -деметилирование до катехол-эстрогенов и, таким образом, эффективно обращают реакцию COMT, в результате которой они были образованы (Dawling et al., 2003). В частности, как CYP1A1, так и CYP1B1 деметилировали 2-метокси- и 2-гидрокси-3-метоксиэстрадиол до 2-гидроксиэстрадиола, а CYP1B1 дополнительно деметилировали 4-метоксиэстрадиол до 4-гидроксиэстрадиола. Таким образом, CYP1A1 и CYP1B1 распознают в качестве субстратов как родительский гормон эстрадиол, так и метоксиэстрогены, 2-метокси-, 2-гидрокси-3-метокси и 4-метоксиэстрадиол. Кинетический анализ показал, что эстрадиол и метоксиэстрогены являются альтернативными субстратами, каждый из которых катализируется одним и тем же ферментом, но с помощью различного типа реакции (Dawling et al., 2003). Поскольку они превращаются в идентичные продукты катехол-эстрогена, каждый неконкурентоспособным образом ингибирует образование 2- и 4-гидроксиэстрадиола из другого субстрата. Было высказано предположение, что метоксиэстрогены оказывают ингибирование с обратной связью на CYP1A1 и CYP1B1, что влияет на весь окислительный метаболический путь эстрогена несколькими способами. Во-первых, CYP1A1 и CYP1B1 генерируют субстраты катехол-эстрогена для СОМТ и в то же время конкурируют с СОМТ, превращая катехол-эстрогены в хиноны эстрогена.В свою очередь, метоксиэстрогены, генерируемые COMT, являются альтернативными субстратами для CYP1A1 и CYP1B1 и ингибируют окисление родительского гормона эстрадиола (и, скорее всего, также окисление катехоловых эстрогенов). Во-вторых, ингибирование происходит в стратегической точке пути, где оно разветвляется на 2- и 4-гидроксикатехол эстрогены. Это может быть важно ввиду очевидной разницы в канцерогенности этих двух веществ (Liehr & Ricci, 1996; Cavalieri et al. , 2000). В-третьих, все три продукта COMT-опосредованной реакции (т.е. 2-метокси-, 2-гидрокси-3-метокси и 4-метоксиэстрадиол) действуют как ингибиторы и тем самым максимизируют регуляцию обратной связи (Dawling et al. , 2003). В-четвертых, регуляция обратной связи происходит на этапе пути, который предшествует превращению в эстроген семихиноны и хиноны, и тем самым снижает образование активных форм кислорода во время окислительно-восстановительного цикла семихинон-хинон и потенциал для вызванного эстрогеном повреждения ДНК (Dawling et al. др. , 2003).

`(vi) Конъюгаты эстроген-глутатион`

Лабильные хиноны эстрогена реагируют с различными физиологическими соединениями, включая аминокислоты, такие как лизин и цистеин, и трипептид, глутатион (γ-глутамилцистеинил-глицин, GSH) (Cao et al. ., 1998). Анализ изомеров GSH-эстроген с помощью масс-спектрометрии показал, что катехол-эстроген присоединяется к цистеиновому фрагменту GSH, а сера цистеина связывается с углеродом А-кольца, вицинальным к атомам углерода катехина, то есть C-1 или C-4 в 2- гидроксиэстрадиол и C-2 в 4-гидроксиэстрадиоле (Ramanathan et al. , 1998). Таким образом, точка присоединения фрагмента - S -глутатион (-SG) всегда находится непосредственно рядом с кислородсодержащим углеродом, как и все другие известные конъюгаты хинон-GSH (Bolton et al., 2000).

GSH является наиболее распространенным внутриклеточным небелковым тиолом и обнаруживается в концентрациях от 0,1 до 10 мМ. В исследовании in vitro Hachey et al. (2003) использовал 0,1 мМ GSH и рекомбинантную очищенную глутатион S -трансферазу P1 (GSTP1) и эстрадиол и наблюдал более высокую скорость конъюгации эстроген-хинона в присутствии GSTP1, чем в отсутствие фермента. 2-Гидроксиэстрадиол и 4-гидроксиэстрадиол не образовывали конъюгатов только с GSH или в присутствии GSTP1.Эти данные показывают, что ферментативное превращение катехол-эстрогенов в эстроген-хиноны с помощью CYP1B1 является необходимым этапом для последующей реакции конъюгации GSH. Ферментативная реакция с GSTP1 давала только моноконъюгаты, то есть 2-гидроксиэстрадиол-1-SG, 2-гидроксиэстрадиол-4-SG и 4-гидроксиэстрадиол-2-SG. Не было доказательств наличия бис-конъюгатов, таких как 2-гидроксиэстрадиол-1,4-бисSG и 4-гидроксиэстрадиол-1,2-бисSG. GSTP1 также является мишенью для катехол-эстрогенов лошадей (Yao et al. , 2002).Катехол лошади значительно снижает уровень GSH и активность GSTP1-1 в клетках рака груди человека.

Все конъюгаты GSH катаболизируются через путь меркаптуровой кислоты. Во-первых, глутамил-фрагмент удаляется из конъюгата GSH путем транспептидации, которая катализируется γ-глутамилтранспептидазой. Полученный конъюгат цистеинилглицина затем гидролизуют цистеинил-глициндипептидазой с получением конъюгата цистеина. Последняя стадия включает ацетилирование до конъюгата N -ацетилцистеин, соединения меркаптуровой кислоты.Конъюгаты эстроген-GSH выводятся с мочой в основном как конъюгаты N -ацетилцистеин, но также как конъюгаты цистеина (Todorovic et al. , 2001). Таким образом, хиноны эстрогена детоксифицируются в тканях посредством GST-опосредованной конъюгирования GSH, и полученные конъюгаты GSH катаболизируются до конъюгатов N -ацетилцистеин, которые легко выводятся из организма.

`(b) Ферменты`

`(i) CYP1A1`

Хотя другие ферменты CYP, такие как CYP1A2 и CYP3A4, участвуют в печеночном и внепеченочном гидроксилировании эстрогена, CYP1A1 и CYP1B1 демонстрируют самый высокий уровень экспрессии в ткани груди (обзор: Jefcoate et al., 2000; Ли и др. , 2003а). Человеческий ген CYP1A1 полиморфен. Помимо дикого типа ( CYP1A1 * 1 ), в разных популяциях описано 10 аллелей. Однако некоторые из них очень редки и имеют неизвестное функциональное значение (Karolinska Institutet, 2007). Наиболее частыми аллелями, приводящими к заменам аминокислот, являются CYP1A1 * 2 (462Ile → Val) и CYP1A1 * 4 (461Thr → Asn). Киселев и др. (2005) экспрессировал и очищал CYP1A1.1, CYP1A1.2 и CYP1A1.4 и провели ферментативные анализы гидроксилирования эстрогена в восстановленных системах CYP1A1. Все три изоформы CYP1A1 катализируют гидроксилирование эстрадиола и эстрона до 2-, 15α-, 6α- и едва обнаруживаемых 4-гидроксилированных метаболитов эстрогена. Вариант CYP1A1.2 обладал значительно более высокой каталитической активностью, особенно в отношении 2-гидроксилирования. Каталитическая эффективность для 2-гидроксиэстрадиола и 2-гидроксиэстрона была в 5,7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению с ферментом дикого типа.Несколько исследований не обнаружили общей связи между риском рака груди и полиморфизмом кодонов 461 и 462 (Huang et al. , 1999; обзор Mitrunen & Hirvonen, 2003).

Помимо генетической изменчивости, существует поразительная индивидуальная вариация в экспрессии CYP1A1 . Например, Goth-Goldstein et al. (2000) измерил экспрессию мРНК CYP1A1 в 58 неопухолевых образцах молочной железы от 26 пациентов с раком груди и 32 здоровых людей с помощью ПЦР с обратной транскрипцией.Экспрессия CYP1A1 варьировала между образцами в ~ 400 раз и не зависела от генотипа CYP1A1 и возраста пациента. Во втором исследовании использовался количественный иммуноблоттинг нормальных и злокачественных тканей молочной железы, и были обнаружены ~ 150-кратные различия в экспрессии белка CYP1A1 между людьми (El-Rayes et al. , 2003). Попытки объяснить такую высокую степень индивидуальной вариабельности в экспрессии CYP1A1 были сосредоточены в первую очередь на генетических полиморфизмах в гене CYP1A1 с противоречивыми результатами.Поскольку экспрессия CYP1A1 индуцируется через арилуглеводородный рецептор (AhR), Смарт и Дейли (2000) расширили исследование на ген AhR и обнаружили, что на индукцию CYP1A1, опосредованную AhR , оказывает влияние 1721G. → Полиморфизм A (554Arg → Lys) в экзоне 10 гена AhR . Остаток 554Arg расположен рядом с доменом трансактивации белка AhR. Лица, у которых была хотя бы одна копия аллеля варианта 1721A, показали значительно более высокие уровни активности CYP1A1 по сравнению с людьми, у которых был отрицательный полиморфизм ( p = 0.0001). Уровни индуцированной 3-метилхолантреном активности CYP1A1 в лимфоцитах также различались в зависимости от пола: женщины проявляли значительно более низкую активность, чем мужчины (Smart & Daly, 2000). Авторы предположили, что индивидуальные различия в уровнях активности CYP1A1, по-видимому, связаны больше с регуляторными факторами, чем с полиморфизмом в гене CYP1A1 .

`(ii) CYP1B1`

CYP1B1 - главный фермент, который превращает эстрадиол в 4-гидроксиэстрадиол (Jefcoate et al., 2000). Поскольку исследования на животных показали причастность 4-гидроксиэстрадиола к развитию рака, экспрессия CYP1B1 в гормонально-чувствительных тканях, таких как грудь, вызвала интерес. Мюррей и др. (2001) провел несколько иммуногистохимических исследований экспрессии CYP1B1 в груди. Ткань рака молочной железы, но не нормальная ткань молочной железы, экспрессирует CYP1B1. 46 из 60 (77%) инвазивных форм рака молочной железы показали цитоплазматическое окрашивание опухолевых клеток, которое варьировалось от сильного в 10 случаях до умеренного в 12 и слабого в 24 случаях.Не было никакой связи между присутствием CYP1B1 и гистологическим типом или степенью опухоли, наличием метастазов в лимфатических узлах или статусом рецепторов эстрогена (McFadyen et al. , 1999). Иммуногистохимический анализ экспрессии CYP1B1 также выявил окрашивание цитоплазмы в широком спектре других видов рака различных гистогенетических типов, включая рак толстой кишки, пищевода, легких, мозга и яичек. Как и в случае с молочной железой, иммуноокрашивание соответствующих нормальных тканей не происходило (Murray et al., 1997). Эти результаты противоречат наблюдению о том, что нормальные эпителиальные клетки молочной железы человека, выделенные и культивированные из ткани восстановительной маммопластики семи отдельных доноров, экспрессировали значительные уровни CYP1B1 (<0,01–1,4 пмоль / мг микросомального белка), как определено с помощью анализа иммуноблоттинга (Larsen et al. ). , 1998). Расхождение между исследованиями, касающимися присутствия белка CYP1B1 в нормальном эпителии молочной железы, может быть связано с использованием различных антител, индукцией CYP1B1 в результате выделения эпителиальных клеток молочной железы из ткани маммопластики или их in vitro. культивирование в течение 6 дней (Murray et al., 2001).

В гене CYP1B1 было идентифицировано несколько полиморфизмов, четыре из которых связаны с аминокислотными заменами: 48Arg → Gly, 119Ala → Ser, 432Val → Leu и 453Asn → Ser (Стойлов и др. , 1998; McLellan и др. , 2000). Встречаются значительные этнические различия в частоте этих полиморфизмов. Например, аллель 432Val присутствует примерно у 70% афроамериканцев, 40% кавказцев и менее 20% китайцев (Bailey et al., 1998; Тан и др. , 2000).

Несколько исследователей изучили влияние полиморфизмов CYP1B1 на функцию фермента (Shimada et al. , 1999; Hanna et al. , 2000; Li, DN et al. , 2000; McLellan et al. , 2000; Льюис и др. , 2003). Хотя во всех исследованиях анализировалось 4- и 2-гидроксилирование эстрадиола CYP1B1, при сравнении результатов необходимо учитывать различия в системах экспрессии (бактерии, дрожжи), условиях анализа (микросомальные мембраны, очищенные белки) и типе анализа. метаболитов эстрогена (ВЭЖХ, ГХ – МС).Некоторые исследования также дали неполное определение конструкций, то есть были перечислены только две или три из четырех аминокислот. По этим причинам результаты противоречивы, хотя кажется, что существует в лучшем случае двух-трехкратная разница в каталитической активности между CYP1B1 дикого типа и любой вариантной изоформой.

В нескольких исследованиях изучалась связь полиморфизмов CYP1B1 с риском рака груди и эндометрия. Два исследования «случай – контроль» с участием 1355 женщин европеоидной расы и афроамериканок не выявили связи с риском рака груди (Bailey et al., 1998; De Vivo et al. , 2002). Другое исследование методом случай-контроль, в котором участвовало 186 случаев рака груди в Азии и 200 случаев рака в контрольной группе в Азии, показало, что женщины с генотипом 432Leu / Leu имели в 2,3 раза (95% ДИ 1,2–4,3) повышенный риск рака груди по сравнению с женщинами с 432Val. / Val генотип (Zheng et al. , 2000). Sasaki et al. (2003) обследовал 113 японских пациентов с раком эндометрия и 202 здоровых человека из контрольной группы. Женщины с гомозиготными генотипами 119Ser / Ser и 432Val / Val имели относительный риск рака эндометрия 3.32 (95% ДИ, 1,38–8,01) и 2,49 (95% ДИ, 1,10–5,66) по сравнению с теми, у кого был CYP1B1 дикого типа. McGrath et al. (2004) исследовали кодоны 432 и 453 у женщин с раком эндометрия в рамках исследования здоровья медсестер (222 случая, 666 контрольных). Носители аллеля 453Ser имели значительно сниженный риск рака эндометрия (отношение шансов, 0,62; 95% ДИ, 0,42–0,91), и не было никакой связи с полиморфизмом 432Val → Leu. В исследовании методом случай-контроль у шведских женщин в постменопаузе (689 случаев, 1549 контрольных) изучался полиморфизм кодонов 119, 432 и 453 и не было обнаружено никаких доказательств связи между генотипом CYP1B1 и риском рака эндометрия (Rylander-Rudqvist et al., 2004). Однако в двух исследованиях наблюдалась связь генотипа 432Val / Val с экспрессией рецептора эстрогена у пациентов с раком груди (Bailey et al. , 1998; De Vivo et al. , 2002). Другое исследование отметило значительную связь между генотипом 119Ser / Ser и экспрессией рецепторов эстрогена α и β у пациентов с раком эндометрия (Sasaki et al. , 2003). Одно исследование женщин в постменопаузе показало, что носители аллелей 432Leu и 453Ser имели умеренно более высокие уровни эстрадиола в плазме, но схожие уровни эстрона и сульфата эстрона (De Vivo et al., 2002), в то время как другое исследование не обнаружило такой связи (Tworoger et al. , 2004). Полиморфизм 432Leu → Val был также исследован в отношении других видов рака и показал отсутствие связи с раком легких, но повышенный риск рака яичников, связанный с аллелем 432Leu, и рака предстательной железы, связанный с аллелем 432Val (Tang et al. , 2000; Watanabe и др. , 2000; Goodman, MT и др. , 2001).

`(iii) Катехол-`

 O  -метилтрансфераза (COMT) Ферментативная активность рекомбинантного очищенного COMT была определена для метилирования субстратов катехолэстрогена 2- и 4-гидроксиэстрадиола и 2- и 4-гидроксиэстрона (Dawling  et al., 2001; Lautala  et al. , 2001; Goodman  et al. , 2002). COMT катализирует образование монометиловых эфиров по 2-, 3- и 4-гидроксильным группам. Диметиловые эфиры не наблюдались. Скорости метилирования 2-гидроксиэстрадиола и 2-гидроксиэстрона дают типичные гиперболические паттерны, тогда как скорости метилирования 4-гидроксиэстрадиола и 4-гидроксиэстрона демонстрируют паттерн сигмовидной кривой (Dawling  et al. , 2001). Таким образом, COMT по-разному взаимодействует с субстратами 2- и 4-гидроксиэстрогена.Метилирование субстратов 2-гидроксиэстрогенов демонстрирует кинетику насыщения Михаэлиса-Ментен и дает два продукта, то есть 2- и 3-метоксиэстрогены. Напротив, метилирование субстратов 4-гидроксиэстрогена демонстрирует кинетику насыщения сигмоида, которая указывает на совместное связывание и дает только один продукт, то есть 4-метоксиэстроген. Основное структурное различие между 2- и 4-гидроксикатехиновыми эстрогенами заключается в близости 4-гидроксильной группы к B-кольцу стероида. 2- и 3-гидроксильные группы в 2-гидроксиэстрогене, по-видимому, похожи по реакционной способности, тогда как 3- и 4-гидроксильные группы в 4-гидроксиэстрогене различаются по реакционной способности до такой степени, что в последнем только 4-гидроксильная группа становится метилированным.
 Dawling  et al.  (2001) сравнил ферментативную активность COMT дикого типа (108Val) с таковой обычного варианта (108Met). Вариант 108Met, в отличие от COMT дикого типа, был термолабильным и приводил к снижению уровня продукции метоксиэстрогена в два-три раза. Эти результаты отличаются от результатов Goodman  et al.  (2002), но согласуются с двумя другими исследованиями (Lachman  et al. , 1996; Syvänen  et al. , 1997). Dawling  et al.  (2001) разработал иммуноферментный анализ для количественного определения СОМТ в клеточных линиях рака молочной железы и определил, что клетки ZR-75 и MCF-7 содержат сходные количества СОМТ, но различаются по генотипу и ферментативной активности.Каталитическая активность варианта COMT в клетках MCF-7 была в два-три раза ниже, чем у COMT дикого типа в клетках ZR-75. Поскольку COMT экспрессируется повсеместно, похоже, что генотип  COMT  значительно влияет на уровни катехол-эстрогенов во всем организме. Однако Goodman  et al.  (2002) не обнаружил различий между клеточными линиями рака молочной железы различных генотипов  COMT  (MCF-10A и ZR-75-1 с аллелем высокой активности COMT ^HH и NCF-7 и T47D с аллелем низкой активности COMT ^LL), за исключением образования 2-метоксиэстрадиола.
 Иммуногистохимический анализ доброкачественной и злокачественной ткани молочной железы выявил наличие СОМТ в цитоплазме всех эпителиальных клеток. Иммунореактивный COMT также наблюдался в ядрах некоторых доброкачественных и злокачественных эпителиальных клеток. Не было корреляции между гистопатологией и количеством клеток с ядерной СОМТ, размером очагов, содержащих такие клетки, или интенсивностью иммуноокрашивания ядерной СОМТ. Окрашивание как внутри-, так и межлобулярных стромальных клеток всегда было гораздо более низкой интенсивностью, чем окрашивание эпителиальных клеток в тех же срезах ткани (Weisz  et al., 2000).
 В нескольких эпидемиологических исследованиях изучалась связь генотипа  COMT  с риском рака груди. Метаанализ 13 исследований, опубликованных до июля 2004 г., не подтвердил гипотезу о том, что вариант СОМТ с низкой активностью, как единственный фактор, приводит к повышенному риску рака груди (Wen  et al. , 2005). Однако Goodman, J.E.  et al.  (2001) наблюдали связь между риском рака груди, генотипом  COMT  и микронутриентами в метаболическом пути фолиевой кислоты.Эти микроэлементы (например, цистеин, гомоцистеин, фолат, витамин B12, пиридоксаль-5'-фосфат), как известно, влияют на уровни донора метила  S,  -аденозилметионина и  S  -аденозилгомоцистеина, ингибитора COMT, который вырабатывается деметилирование  S  -аденозилметионина. Высокоактивный гомозиготный  COMT * 1  случаев рака груди имели значительно более низкие уровни гомоцистеина ( p  = 0,05) и цистеина ( p  = 0,04) и более высокие уровни пиридоксаль-5'-фосфата ( p  = 0). .02), чем гомозиготные контрольные образцы  COMT * 1 . Напротив, гомозиготные  COMT * 2  случаев с низкой активностью имели более высокие уровни гомоцистеина ( p  = 0,05), чем гомозиготные  COMT * 2  контролей с низкой активностью. Увеличение числа  аллелей COMT * 2  было достоверно связано с повышенным риском рака груди у женщин с уровнями фолиевой кислоты ниже медианы ( p  для тенденции = 0,05) или уровнями гомоцистеина выше медианы ( p  для тренда = 0.02). Не было замечено никакой связи между витамином B12, генотипом  COMT  и риском рака груди (Goodman, J.E.  et al. , 2001). Эти результаты согласуются с ролью определенных микроэлементов фолатного пути в опосредовании связи между генотипом  COMT  и риском рака груди. В то же время эти результаты иллюстрируют сложное взаимодействие генетических и пищевых факторов в развитии рака груди. Столь же сложным является взаимодействие генотипа C  OMT  с другими факторами риска, такими как плотность маммографии (Hong  et al., 2003).
 Lavigne  et al.  (2001) исследовали влияние метаболизма эстрогенов на окислительное повреждение ДНК (8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин [8-OH-dG]) в MCF, предварительно обработанном 2,3,7,8-тетрахлордибензо- пара -диоксином. -7 клеток, подвергшихся воздействию эстрадиола с Ro41-0960, специфическим ингибитором COMT, и без него. Введение ингибитора COMT блокировало образование 2-метоксиэстрадиола и в то же время увеличивало уровни 2-гидроксиэстрадиола и 8-OH-dG. Во время ингибирования COMT повышенное окислительное повреждение ДНК было обнаружено в клетках MCF-7, подвергшихся воздействию эстрадиола с концентрацией до 0.1 мкМ, тогда как, когда СОМТ не ингибировался, не было обнаружено увеличения 8-OH-dG при концентрациях эстрадиола ≤ 10 мкМ. Эти результаты демонстрируют, что активность СОМТ защищает от окислительного повреждения ДНК, связанного с метаболитами катехол-эстрогена. В отсутствие активности COMT и метоксиэстрогенов наблюдалась линейная зависимость между уровнями 2- плюс 4-гидроксиэстрадиола и 8-OH-dG. Однако эта взаимосвязь не сохранялась в экспериментальных условиях, которые позволяли ограниченное образование метоксиэстрогенов (когда клетки обрабатывали более низкой концентрацией ингибитора СОМТ), т.е.е. Уровни 8-OH-dG были ниже, чем ожидаемые для данной концентрации 2- плюс 4-гидроксиэстрадиола в присутствии 2-метоксиэстрадиола. Авторы предположили, что 2-метоксиэстрадиол может снижать образование 8-OH-dG.
 (iv) Глутатион 
 S  -трансферазы Hachey  et al.  (2003) определили, что GSTP1 и CYP1B1 координируются в последовательных реакциях, т.е. 4- и 2-гидроксиэстрадиол не образует конъюгатов GSH в присутствии GSTP1, если только они не были сначала окислены CYP1B1 до соответствующих хинонов.CYP1B1 метаболизирует эстрадиол до двух продуктов, 4- и 2-гидроксиэстрадиола, а затем до эстрадиол-3,4-хинона и эстрадиол-2,3-хинона, в то время как GSTP1 образовал три продукта: 4-гидроксиэстрадиол-2-SG, 2-гидроксиэстрадиол. -4-SG и 2-гидроксиэстрадиол-1-SG, последний из которых в меньших количествах. Скорость конъюгации находится в порядке 4-гидроксиэстрадиол-2-SG> 2-гидроксиэстрадиол-4-SG >> 2-гидроксиэстрадиол-1-SG, что указывает на разницу в региоспецифической реакционной способности двух хинонов. Эстрадиол-2,3- и эстрадиол-3,4-хиноны являются продуктами CYP1B1- и субстратами GSTP1-опосредованных реакций, но также неферментативно реагируют с другими нуклеофилами, на что указывает 10-кратный разрыв концентраций между катехин эстрогенами и GSH. –Эстрогеновые конъюгаты.Было высказано предположение, что, хотя обе реакции качественно скоординированы с точки зрения образования продукта и использования субстрата, количественный разрыв может способствовать накоплению хинонов эстрогена и их потенциалу для повреждения ДНК.
 Судя по уровням белка, GSTP1 является наиболее важным членом семейства GST, экспрессируемым в ткани груди (Kelley  et al. , 1994; Alpert  et al. , 1997). Однако две другие изоформы GST, GSTM1 и GSTA1, также экспрессируются в эпителии молочных желез, хотя и на более низких уровнях.Около 50% кавказских и 30% африканских женщин обладают нулевым генотипом  GSTM1  и, следовательно, полностью лишены экспрессии GSTM1 во всех тканях, включая грудь (Garte  et al. , 2001). Известно, что GST обладают селективной, а также перекрывающейся специфичностью к субстрату. В настоящее время неизвестно, способны ли GSTM1 и GSTA1 конъюгировать хиноны эстрогена аналогично GSTP1 (Hachey  et al. , 2003).
 Ген  GSTP1  также обладает двумя полиморфизмами в кодонах 104 (Ile → Val) и 113 (Ala → Val), которые связаны с измененной каталитической активностью в отношении полициклических ароматических углеводородов (Hu  et al., 1997; Ji  et al. , 1999). В настоящее время неизвестно, изменяется ли GSTP1-опосредованная конъюгация хинонов эстрогена между  GSTP1  дикого типа и его вариантами.
 Несколько эпидемиологических исследований не обнаружили общей связи между полиморфизмом в кодоне 104  GSTP1  и риском рака груди (обзор Mitrunen & Hirvonen, 2003). Полиморфный аллель в кодоне 113 показал тенденцию к повышенному риску в одном исследовании и защитный эффект в другом (Krajinovic  et al., 2001; Maugard  et al. , 2001). Всесторонний обзор 15 исследований  GSTM1 , опубликованных до 2002 г., не обнаружил общих доказательств связи нулевого генотипа  GSTM1  с риском рака груди (Mitrunen & Hirvonen, 2003).
 (v) Уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкуронозилтрансферазы 
 Суперсемейство UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) в настоящее время состоит из 16 функциональных генов, которые организованы в два семейства ферментов, UGT1 и UGT2 (King  et al., 2000; Tukey & Strassburg, 2000). Исследование UGT было инициировано гипотезой о том, что UGT-опосредованная конъюгация эстрогена снижает уровень катехол-эстрогена и, таким образом, снижает риск рака груди (Raftogianis  et al. , 2000). Подобно суперсемейству сульфотрансфераз (SULT), несколько изоформ UGT способны к конъюгации с эстрогенами, то есть UGT1A1, -1A3, -1A7, -1A8, -1A9, -1A10, -2B4, -2B7, -2B11 и -2B15 (Lévesque  et al., 1999; King  et al., 2000; Turgeon  et al., 2001). Хотя всестороннее исследование всех известных UGT еще не проводилось, отдельные исследования показывают, что из протестированных UGT1A1, -1A3, -1A8, -1A9 и -2B7 обладают самой высокой активностью по отношению к эстрогенам (Albert  et al. , 1999; Tukey & Strassburg, 2000; Turgeon  и др. , 2001; Vallée  и др. , 2001). Исходные гормоны, эстрадиол и эстрон, и их соответствующие катехолы распознаются как субстраты, но отдельные изоформы демонстрируют явные различия в субстратной специфичности и эффективности конъюгации.Сравнение UGT1A3 и -2B7 показало региоселективную конъюгацию эстрадиола, т.е. UGT1A3 конъюгировал только гидроксильную группу C-3 A-кольца, тогда как UGT2B7 конъюгировал 17β-гидроксил в D-кольце с образованием эстрадиол-3 и 17β-глюкуронидов соответственно. (Галл  и др. , 1999). Некоторые изоформы, включая UGT1A1, -1A9 и -2B7, были более активны в отношении катехоловых эстрогенов, чем родительские гормоны. Напротив, сравнение субстратов катехол-эстрогенов показало, что UGT1A1 и -1A3 более активны в отношении 2-гидроксиэстрадиола, тогда как UGT1A9 и -2B7 более эффективно конъюгировали 4-гидроксиэстрадиол (Cheng  et al., 1998; Альберт  и др. , 1999). Хотя катехины, полученные из эстрадиола и эстрона, обычно метаболизируются с аналогичной эффективностью, UGT2B7 проявляет в 7-12 раз более высокую активность (1320 пмоль / мин / мг микросомального белка) по отношению к 4-гидроксиэстрону, чем 4-гидроксиэстрадиол, несмотря на аналогичный очевидный K _м значений (Cheng  et al. , 1998; Turgeon  et al. , 2001). Наибольшая активность была зарегистрирована для UGT1A9-опосредованной конъюгации 4-гидроксиэстрадиола (2500 пмоль / мин / мг) (Albert  et al., 1999).
 Несколько исследований изучали экспрессию UGT в ткани груди и обычно ограничивались обнаружением транскрипта. Из изоформ с наивысшей активностью в отношении конъюгирования с эстрогенами мРНК  UGT1A9  была обнаружена в ткани груди, тогда как мРНК  UGT1A1  не была обнаружена (Albert  et al. , 1999; Vallée  et al. , 2001). UGT2B7, по-видимому, единственная изоформа, которая была исследована как на транскрипт, так и на белок.  UGT2B7 Транскрипт  присутствует в нормальной ткани молочной железы, но не в клетках рака молочной железы T47D и ZR-75 (Turgeon  et al., 2001). Подробное иммуногистохимическое исследование (Gestl  et al. , 2002) продемонстрировало экспрессию белка UGT2B7 в нормальном эпителии молочной железы, полученном либо при восстановительной маммопластике, либо в тканях, удаленных от инвазивного рака, в образцах мастэктомии. Напротив, экспрессия белка UGT2B7 была значительно снижена в злокачественных клетках. Наблюдаемая разница в экспрессии UGT2B7 между доброкачественными и злокачественными клетками согласуется с гипотезой о том, что UGT-опосредованная конъюгация катехолэстрогенов предотвращает образование потенциально канцерогенных хинонов эстрогенов.Основываясь на эффективности конъюгации и экспрессии эстрогена в ткани молочной железы, UGT1A9 и -2B7 можно рассматривать как преобладающие изоформы в метаболизме эстрогена в молочной железе.
 На сегодняшний день полиморфизмы описаны в семи из 16 функциональных генов UGT человека, а именно UGT1A1, -1A6, -1A7, -1A8, -2B4, -2B7 и -2B15 (Lévesque  et al. , 1999; Huang  и др. , 2002; Майнеры  и др. , 2002). Измененная каталитическая активность была показана для вариантов UGT1A6, -1A7, -1A8 и -2B15, но биологическое значение еще не доказано (Huang  et al., 2002; Майнеры  и др. , 2002). Полиморфизм в UGT2B7 (268His → Tyr) показал сходную эффективность в отношении глюкуронизации ряда субстратов для ферментов дикого типа и вариантов (Bhasker  et al. , 2000). Функциональное значение было убедительно продемонстрировано только для полиморфизма в повторяющемся элементе TA, (TA) _5-8 TAA, промотора UGT1A1. Длина ТА-повтора, по-видимому, влияет на транскрипцию  UGT1A1 , т.е. экспрессия гена  UGT1A1  снижается с увеличением числа повторов и приводит к нарушению глюкуронизации билирубина при синдроме Гилберта.Полиморфизм  UGT1A1  был связан с предельным эффектом ( p  = 0,06) на риск рака груди в пременопаузе, но не у афроамериканок в постменопаузе (Guillemette  et al. , 2000). Никакой связи с риском не наблюдалось в более крупном исследовании женщин европеоидной расы, а уровни циркулирующих эстрадиола и эстрона не зависели от полиморфизма (Guillemette  et al. , 2001).
 (vi) Сульфотрансферазы 
 Суперсемейство SULT в настоящее время состоит из 10 различных ферментов, которые классифицируются на три семейства (SULT1, -2 и -4) на основе идентичности аминокислотной последовательности (Falany  et al., 2000; Glatt  et al. , 2000; Adjei & Weinshilboum, 2002). Растущее признание канцерогенного потенциала катехолэстрогенов привело к повышенному интересу к роли SULT во внутриклеточном метаболизме эстрогенов (Raftogianis  et al. , 2000). Эти исследования были инициированы гипотезой о том, что SULT-опосредованная конъюгация эстрогена снижает уровень катехол-эстрогена и, таким образом, снижает риск рака груди.
 Идентификация новых изоформ SULT за последние несколько лет (Falany  et al., 2000) показали, что более ранние исследования тканей часто включали нераспознанные изоформы, что затемняло вопрос специфичности SULT при конъюгации эстрогенов. В комплексном исследовании Adjei и Weinshilboum (2002) получили известные 10 рекомбинантных изоформ SULT и определили, что семь (1A1, 1A2, 1A3, 1E1, 2A1, 2B1a, 2B1b) катализируют сульфатную конъюгацию катехолэстрогенов, тогда как три (1B1, 1C1, 4A1) нет.
 Хотя было показано, что семь изоформ SULT конъюгируют эстрогены, они значительно различаются по сродству к субстрату.Среди исследователей существует консенсус, что только SULT1E1 может конъюгировать эстрадиол и 2- и 4-гидроксиэстрадиол в наномолярных концентрациях, в отличие от микромолярных концентраций, наблюдаемых для SULT1A1, -1A2, -1A3 и -2A1 (Faucher  et al. , 2001 ; Adjei & Weinshilboum, 2002). Однако существуют разногласия относительно сульфатирования метоксиэстрогенов при наномолярных концентрациях (Spink  et al. , 2000; Adjei  et al. , 2003).
 Иммуноцитохимические исследования показали, что SULT1E1 является основной изоформой в нормальных эпителиальных клетках молочной железы, полученной из восстановительных маммопластов, клеточной линии 184A1 не опухолевого происхождения и эпителиальных клеток в нормальных тканях молочной железы (Spink  et al., 2000; Suzuki  и др. , 2003). Другие изоформы, такие как SULT1A1, не были обнаружены иммуногистохимически в нормальном эпителии молочных желез, хотя ПЦР с обратной транскрипцией выявила мРНК SULT1A1 и -1A3 в клетках 184A1 (Spink  et al. , 2000). Паттерн экспрессии SULT был почти обратным в клеточных линиях и тканях рака груди. Практически каждая линия злокачественных клеток экспрессирует одного или нескольких членов подсемейства SULT1A. Например, уровни белка и мРНК SULT1A1 были особенно высокими в клетках BT-20, MCF-7, T47D и ZR-75.Напротив, SULT1E1 присутствует в следовых количествах или не обнаруживается в большинстве линий злокачественных клеток (Spink  et al. , 2000; Falany  et al. , 2002). Однако SULT1E1 был обнаружен иммуногистохимическим методом в 50/113 (44,2%) инвазивных карциномах протоков (Suzuki  et al. , 2003). Подгрупповой анализ 35 случаев показал значительную корреляцию ( p  <0,01) между иммуногистохимическим показателем SULT1E1 и уровнями мРНК  SULT1E1 , которые были полуколичественно определены с помощью ПЦР с обратной транскриптазой или с ферментативной активностью SULT1E1.Женщины с SULT1E1-положительными опухолями имели лучший прогноз (более длительный интервал без признаков заболевания [ p  = 0,0044] и общая выживаемость [ p  = 0,0026]), чем их SULT1E1-отрицательные коллеги (Suzuki  et al. , 2003 ). Как экспрессия SULT1E1 в нормальном эпителии молочной железы, так и плохой клинический исход SULT1E1-отрицательного рака молочной железы подтверждают мнение о том, что SULT1E1-опосредованная конъюгация важна для ограничения длительного воздействия канцерогенных катехол-эстрогенов на молочные железы. Гены  SULT1A1  и -  1E1  содержат полиморфизмы, которые связаны со снижением активности ферментов и термостабильностью (Carlini  et al. , 2001; Adjei  et al. , 2003). Два полиморфизма  SULT1A1  были описаны в кодонах 213Arg → His и 223Met → Val, что приводит к трем аллелям:  SULT1A1 * 1  (213Arg, 223Met),  SULT1A1 * 2  (213His, 22163 * 3Met) и  (213Arg, 223Val). Частоты аллелей для  SULT1A1 * 1 , -  * 2  и -  * 3  составляли 65, 33 и 1% для европеоидов и 48, 29 и 23% для афроамериканцев, соответственно (Carlini  et al., 2001). Кинетический анализ 2-метоксиэстрадиола показал аналогичные значения K _m для SULT1A1 * 1 и SULT1A1 * 2 (0,90 ± 0,12 и 0,81 ± 0,06 мкМ, соответственно) (Spink  et al. , 2000). Три полиморфизма  SULT1E1  вызывают аминокислотные замены в кодонах 22Asp → Tyr, 32Ala → Val и 253Pro → His (Adjei  et al. , 2003). Кинетические исследования с эстрадиолом и рекомбинантным вариантом 22Tyr  SULT1E1  выявили увеличение кажущегося K _m, что привело к 40-кратному снижению активности по сравнению с ферментом дикого типа (Adjei  et al., 2003) и согласуется с положением остатка 22 у входа в субстрат-связывающий карман (Pedersen  et al. , 2002). Ожидается, что резкое снижение активности и концентрации ферментов, наблюдаемое для 32Ala → Val и 22Asp → Tyr, окажет значительное влияние на метаболизм эстрогена в молочных железах. Однако частота аллелей этих вариантов  SULT1E1  составляет <1% (Adjei  et al. , 2003), что намного ниже, чем частота аллелей варианта  SULT1A1 , и поднимает вопрос, действительно ли они являются полиморфизмами или мутациями. .Одно эпидемиологическое исследование выявило повышенный риск рака груди, связанный с генотипом  SULT1A1 * 2  (213Arg → His) (155 случаев, 328 контрольных; отношение шансов 1,8; 95% ДИ 1,0–3,2;  p  = 0,04) (Чжэн  и др. , 2001). Однако в другом исследовании сообщалось об отсутствии ассоциации (444 случая, 227 контрольных;  p  = 0,69) (Seth  et al. , 2000).
 (vii) Стероид (эстрон) сульфатаза 
 В отличие от многих SULT, только одна стероидсульфатаза гидролизует несколько сульфатированных стероидов, включая сульфат эстрона, сульфат эстрадиола, сульфат дегидроэпиандростерона и сульфат холестерина (Burns, 1983).Стероидсульфатаза не экспрессируется в нормальном эндометрии, но наблюдалась в 65/76 (86%) карциномах эндометрия (Utusunomiya  et al. , 2004). Напротив, фермент экспрессируется как в нормальных, так и в злокачественных тканях молочной железы (Chapman  et al. , 1995; Utsumi  et al. , 1999; Miyoshi  et al. , 2001). Уцуномия  и др.  (2004) обнаружил положительную корреляцию ( p  <0,05) между соотношением SULT стероидсульфатаза: эстроген и более короткой выживаемостью у пациентов с карциномами эндометрия, и предположил, что повышение уровня стероидсульфатазы и снижение экспрессии SULT эстрогена может привести к увеличению биологической доступности активные эстрогены.
 Несколько исследований показали, что прогестагены могут действовать как «селективные модуляторы ферментов эстрогена» в клетках рака молочной железы, чувствительных к гормонам (обзор Pasqualini, 2004). В частности, некоторые прогестагены оказывают ингибирующее действие на эстронсульфатазу, которая продуцирует эстрадиол, в сочетании со стимулирующим действием на SULT, которая образует неактивный сульфат эстрогена. Эти данные помогают объяснить антипролиферативный эффект прогестагенов в ткани груди. На клетках MCF-7 и T47D также было показано, что эстрадиол дозозависимо ингибирует эстронсульфатазу (IC ₅₀: концентрация эстрадиола, которая ингибирует активность фермента на 50%, 8.8 × 10 ^-10 M и 1,8 × 10 ^-9 M, соответственно) и тем самым уменьшили его собственное образование, блокируя превращение сульфата эстрона в эстрадиол (Pasqualini & Chetrite, 2001).
 (viii) 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 
 Фермент 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD) отвечает за взаимное превращение 17-кетостероидов и их активных 17β-гидроксистероидных аналогов, таких как эстрон, эстрадиол и андростендион. Были клонированы шесть человеческих генов, кодирующих изоферменты 17β-HSD (Peltoketo  et al., 1999). Эти изоферменты обозначены как типы 1–6 или HSD1 – HSD6.
 17β-HSD1 является ключевым ферментом в метаболизме эстрогена, поскольку он катализирует превращение эстрона в биологически более активный эстрадиол. Он широко экспрессируется в клетках гранулезы яичников и синцитиотрофобластах плаценты (Peltoketo  et al. , 1999). 17β-HSD1 обнаруживается в некоторых периферических тканях, таких как грудь и эндометрий, в дополнение к стероидогенным клеткам яичников и плаценты. Однако сообщаемая степень выраженности весьма различна.Например, при раке груди обнаружение мРНК  17β,  -  HSD1  варьирует от 16 до 100% (Gunnarsson  et al. , 2001; Oduwole  et al. , 2004) и иммуногистохимическое окрашивание 17β- HSD1 колеблется от 20 до 61% случаев (Poutanen  et al. , 1992a, b; Sasano  et al. , 1996; Suzuki  et al. , 2000; Oduwole  et al. , 2004). Положительная, обратная корреляция или ее отсутствие наблюдались между экспрессией 17β-HSD1 и положительным статусом рецептора эстрогена при раке молочной железы (Sasano  et al., 1996; Suzuki  и др. , 2000; Oduwole  et al. , 2004). Одно исследование выявило значительно более высокую экспрессию 17β-HSD1 при раке в постменопаузе, в то время как другое исследование не обнаружило корреляции с менопаузальным статусом (Suzuki  et al. , 2000; Miyoshi  et al. , 2001). Корреляция между экспрессией 17β-HSD1 и прогнозом была противоречивой, и у пациентов с раком груди не было обнаружено никакой связи или более короткая общая выживаемость и безрецидивная выживаемость (Suzuki  et al., 2000; Oduwole  et al. , 2004). Одной из причин противоречивых данных по экспрессии 17β-HSD1 может быть амплификация гена  17  β-  HSD1 , который наблюдался в 14,5% случаев рака молочной железы в постменопаузе (Gunnarsson  et al. , 2003). Однако 17β-HSD1 не экспрессируется в нормальном или злокачественном эндометрии (Utsunomiya  et al. , 2001, 2003).
 Ген  17  β-  HSD1  содержит несколько полиморфизмов, в том числе общий в экзоне 6, который приводит к аминокислотной замене 312Ser → Gly (Normand  et al., 1993). Несколько исследований не обнаружили ассоциации этого полиморфизма ни с раком груди, ни с эндометриальным раком (Feigelson  et al. , 2001; Wu  et al. , 2003; Setiawan  et al. , 2004). Это согласуется с экспериментальными данными, которые не показывают различий в каталитической активности рекомбинантных аллелей дикого типа и варианта 312 (Puranen  et al. , 1994). Тем не менее, в одном исследовании наблюдались более высокие уровни эстрадиола в плазме у худых женщин с гомозиготным генотипом 312Gly / Gly ( p  = 0.01) (Сетиаван  и др. , 2004).
 17β-HSD2 катализирует превращение эстрадиола в менее мощный эстрон. В отличие от 17β-HSD1, исследования экспрессии 17β-HSD2 дали более согласованные результаты. 17β-HSD2 экспрессируется в нормальном эпителии молочной железы, но часто отсутствует в клетках рака молочной железы (Miettinen  et al. , 1999; Ariga  et al. , 2000; Suzuki  et al. , 2000; Gunnarsson  et al. , 2001; Одуволе  и др. , 2004).  17β  -  HSD2  мРНК была обнаружена в 10–31% опухолей, а белок 17β-HSD2 отсутствовал во всех формах рака молочной железы (Suzuki  et al., 2000; Gunnarsson  et al. , 2001). Напротив, 17β-HSD2 регулярно экспрессируется в нормальном эндометрии и обнаруживается в 75% гиперплазий эндометрия и 37-50% карцином эндометрия (Utsunomiya  et al. , 2001, 2003). Поскольку 17β-HSD2 преимущественно катализирует окисление эстрадиола до менее активного эстрона, было высказано предположение, что экспрессия 17β-HSD2 в пролиферативных железистых клетках эндометриальных заболеваний может представлять собой защитный механизм in situ, который модулирует неоспоримые эстрогенные эффекты (Utsunomiya  et al. al., 2003).
 17β-HSD5 (также известный как альдокеторедуктаза, AKR1C3) экспрессируется в нормальной груди и простате (Penning  et al. , 2000). Уровень экспрессии 17β-HSD5 в образцах рака груди был выше, чем в нормальной ткани груди, и 65% из 794 опухолей были помечены как 17β-HSD5-положительные (Oduwole  et al. , 2004). Поскольку 17β-HSD5 распознает широкий спектр субстратов, включая эстрогены, андрогены, прогестагены и простагландины, его роль в ткани груди неясна.
 Прогестагены оказывают комплексное влияние на активность 17β-HSD и могут направлять взаимное превращение эстрона в эстрадиол в обоих направлениях (обзор Pasqualini, 2004). Исследования гормонозависимых клеток рака молочной железы MCF-7 и T47D показали, что некоторые прогестагены стимулируют восстановительную активность эстрона до эстрадиола и тем самым усиливают пролиферацию клеток (Coldham & James, 1990; Poutanen  et al. , 1990, 1992b; Peltoketo  и др. , 1996). Другие прогестагены способствуют окислению эстрадиола до эстрона и, таким образом, могут ингибировать рост клеток (Chetrite  et al., 1999а, б).
 Superior SLDVT-45PM: Внутренний камин. Руководство пользователя: Страница 21 
 21
 ПРИМЕЧАНИЕ: ДИАГРАММЫ И ИЛЛЮСТРАЦИИ НЕ В МАСШТАБЕ.
 Мешок светящихся углей
 Мешок вулканического камня
 Сменные тлеющие угли или вулканический камень
 доступны для использования с этими приборами. Закажите комплекты
 как часть периодического обслуживания прибора.
 Аксессуары для декоративных топок
 (все модели)
 Кат.№ Модель № Описание
 88L53 FGE Мешок с тлеющими углями
 80L42 FDVS
 Мешок с декоративным
 Вулканический камень
 Комплект принудительного воздуха
 Воздуходувка FBK-100 обеспечивает принудительную циркуляцию воздуха с постоянной скоростью
. Узел FBK-200 с регулируемой скоростью
, настенный переключатель обеспечивает принудительную циркуляцию воздуха с регулируемой скоростью
. FBK-300 имеет
 и автоматическое термочувствительное управление.
 Комплект облицовки панелей с брикетом
 В комплекты облицовки с брикетом входят керамические панели, как показано здесь
.Панели имеют рельеф под кирпич
.
 ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ (продолжение)
 Комплект краски для ретуши
 Ремонт мелких царапин и обесцвечивания окрашенных в черный цвет поверхностей прибора
 можно выполнить
 с помощью комплекта краски для ретуши.
 Наборы краски для ретуши
 (все модели)
 Кат. № Модель № Описание
 90L73 FTPK-B Краска для ретуши (черная)
 P
 A
 I
 N
 T
 Комплекты защитных кожухов
 (все модели)
 Кат.№ Модель № Описание
 H5820 4.5HTSK Концевой кожух
 87L02 SV4.5HGS Концевой кожух,
 Deluxe
 17M52 SV4.5HGS-1 Концевой кожух,
 Квадратный
 94 Квадратный Концевой кожух
10 Защитный кожух (Подходит для
 Deluxe Termination
 Guard (Подходит для 94L10)
 Комплекты защиты Termination Guard Kits
 Защитные ограждения для вентиляционных оконечных устройств могут использоваться для закрытия вентиляционного оконечного устройства
 на внешней стороне дома, чтобы минимизировать воздействие на горячую поверхность прекращение.
 Концевой кожух
 (подходит для h2968)
 Комплекты нагнетателя принудительного воздуха
 Кат.
 №
 Номер модели Описание
 Вентилятор 80L84 FBK-100, стандартный
 (односкоростной)
 Вентилятор 80L85 FBK-200, регулируемый
 (с настенным переключателем)
 H7841 FBK- 300 Воздуходувка с регулируемой скоростью
 (с тепловым переключателем)
 Комплекты облицовки стеной Brickaded
 Кат. № Модель № Описание
 H7502 BLPK-30TB
 Комплект облицовки кирпича, бафф
 SLDVT-30
 H7288 BLPK-35TB
 Комплект вкладыша кирпича, бафф
 SLDVT-35
 H7 Комплект облицовки кирпича, бугорок
 SLDVT-40
 H7503 BLPK-45TB
 Комплект лайнера кирпича, бугорок
 SLDVT-45
 H7505 BLPK-30TR
 SLDVT-40
 SL
 -35TR
 Комплект облицовки кирпича, красный
 SLDVT-35
 H7291 BLPK-40TR
 Комплект облицовки кирпича, красный
 SLDVT-40
 H7505 BLPK-45TR
 Комплект лайнера красного цвета
 SUPERIOR
 ®
 ГАЗОВЫЕ КАМИНЫ С ПРЯМОЙ ВЕНТИЛЯЦИЕЙ • МОДЕЛИ SLDVT-30/35/40/45 • ИНСТРУКЦИИ ПО УХОДУ И ЭКСПЛУАТАЦИИ
 Обзор Швейцарии: по кантональной схеме Цюрих доходность собственного капитала составляет 450 млн швейцарских франков | Новости 
 В Pensionskasse швейцарского кантона Цюрих (BVK) стратегия ребалансировки капитала принесла 450 млн швейцарских франков (410 млн евро), или 1.По словам генерального директора Томаса Шенбехлера, 3% от его общих показателей за 2020 год. Пенсионный фонд в прошлом году зафиксировал доходность 5,7%.
 «И снова последовательная реализация стратегии принесла свои плоды», - добавил генеральный директор. BVK изменил баланс своего инвестиционного портфеля, покупая акции, чтобы получить прибыль от колебаний фондового рынка на пике пандемии COVID-19 в начале прошлого года.
 BVK, следовательно, получил прибыль от постепенного восстановления фондового рынка. Коэффициент финансирования схемы составлял 105.2% в конце 2020 года, при этом по пенсионным активам по-прежнему применяется процентная ставка в размере 2%.
 Число членов увеличилось до 128 100, причем число активных застрахованных растет более быстрыми темпами (3,6%) по сравнению с пенсионерами, которые уже получают пенсию (2,5%).
 Генеральный директор объяснил, что фонд решил снизить порог минимальной годовой заработной платы для входа в фонд в качестве застрахованного участника второго уровня до 14 340 швейцарских франков.
 Кроме того, BVK продолжит сокращать выбросы CO ₂ в своем портфеле недвижимости более чем на 70% до 2030 года по сравнению с 1990 годом, заменяя источники тепловой энергии или применяя высокие стандарты экологичности в строительстве - это уже сократило выбросы CO ₂ в портфеле недвижимости вдвое к 2018 году.
 BVK рассматривает устойчивость как один из критериев инвестирования - он взаимодействует с партнерами для обеспечения соблюдения трудовых и экологических стандартов и принципов корпоративного управления. Он принимал участие в более чем 500 годовых общих собраниях и голосовал против чрезмерного вознаграждения менеджмента или за климатические решения акционеров.
 Схема РЖД превосходит собственный тест 
 PK SBB, пенсионный фонд федеральных железных дорог Швейцарии, превзошел собственный ориентир на 0.2% в 2020 году для достижения доходности 3,9%. В нем говорится, что на данный момент фонд опубликовал неаудированные результаты, добавив, что годовой отчет будет включать дополнительную информацию о доходности инвестиций и коэффициенте финансирования.
 Схема сообщила об общем удовлетворении результатом ввиду сложной глобальной ситуации в прошлом году.
 Однако процентные ставки остаются «очень низкими», говорится в сообщении. Поэтому попечительский совет решил снизить техническую процентную ставку с 1,5% до 1%.
 Фонд создал резервы в прошлом году, чтобы смягчить влияние снижения технических процентных ставок на коэффициент фондирования, который в конце 2020 года составлял 108,5% по сравнению со 105,4% в предыдущем году.
 У ПК СББ 56 000 застрахованных, из них 44% уже получают пенсию. Он опубликует дополнительную информацию о своем годовом отчете за 2020 год.
 БЛПК видит доходность 5,1% 
 Basellandschaftliche Pensionskasse (BLPK), поставщик профессиональных пенсий для сотрудников кантона Базель-Ландшафт и других аффилированных работодателей, зарегистрировал доход 5.1% в 2020 году.
 По его словам, положительная траектория его доходности была результатом «наращивания» позиций на фондовых рынках во время мартовского обвала фондового рынка. Затем фонд осенью продал часть своих пакетов акций по более высоким ценам, чтобы получить прибыль.
 По словам фонда, положительная динамика в сфере недвижимости, на которую пандемия не повлияла, также способствовала положительной доходности.
 Совет директоров и команда менеджеров BLPK придерживаются долгосрочной диверсифицированной инвестиционной стратегии, которая принесла свои плоды, несмотря на волатильность на фондовых рынках.
 BLPK курирует 50 пенсионных схем, все с коэффициентом финансирования выше 100%.
 Чтобы прочитать цифровое издание последнего журнала IPE, щелкните здесь. 
 (PDF) Характеристика конкурентных пептидов пневмоцина Streptococcus pneumoniae 
 Wholey et al. Ингибирующие пневмоцины пневмококка
 Краучер, Н. Дж., Финкельштейн, Дж. А., Пелтон, С. И., Митчелл, П. К., Ли, Г. М., Паркхилл,
 J., et al. (2013). Популяционная геномика поствакцинальных изменений в эпидемиологии пневмококка
.Nat. Genet. 45, 656–663. DOI: 10.1038 / ng.2625
 Краучер, Н. Дж., Кагедан, Л., Томпсон, К. М., Паркхилл, Дж., Бентли, С.
, Д., Финкельштейн, Дж. А. и др. (2015). Селективные и генетические ограничения
 на переключение пневмококкового серотипа. PLoS Genet. 11: e1005095.
 doi: 10.1371 / journal.pgen.1005095
 da Gloria Carvalho, M., Pimenta, F. C., Jackson, D., Roundtree, A., Ahmad,
 Y., Millar, E. V., et al. (2010). Повторное рассмотрение носительства пневмококка с использованием методов обогащения бульона
 и ПЦР для более точного выявления носительства
 и серотипов.J. Clin. Microbiol. 48, 1611–1618. DOI: 10.1128 / JCM.
 02243-09
 Давид С., Рош А. М. и Вайзер Дж. Н. (2007). Бактериоцины
 Streptococcus pneumoniae опосредуют внутривидовую конкуренцию как in vitro, так и in vivo. Иммун. 75, 443–451. DOI: 10.1128 / IAI.
 01775-05
 де Saizieu, A., Gardes, C., Flint, N., Wagner, C., Kamber, M., Mitchell, T. J., et al.
 (2000). Идентификация на основе микрочипов нового регулона Streptococcus pneumoniae
, контролируемого аутоиндуцированным пептидом.J. Bacteriol. 182, 4696–4703.
 doi: 10.1128 / JB.182.17.4696-4703.2000
 Ферретти, Дж. Дж., Макшан, В. М., Аждич, Д., Савич, Д. Дж., Савич, Г., Лион, К. и др. (2001).
 Полная последовательность генома штамма M1 Streptococcus pyogenes.Proc.
 Нац. Акад. Sci. США 98, 4658–4663. DOI: 10.1073 / pnas.071559398
 Гирал, С., Митчелл, Т. Дж., Мартин, Б., и Клаверис, Дж. П. (2005). Компетенция -
 запрограммированное хищничество некомпетентных клеток в патогене человека
 Streptococcus pneumoniae: генетические требования.Proc. Natl. Акад. Sci. США
 102, 8710–8715. DOI: 10.1073 / pnas.0500879102
 Hilty, M., Wuthrich, D., Salter, S.J., Engel, H., Campbell, S., Sa-Leao,
 R., et al. (2014). Глобальный филогеномный анализ неинкапсулированных
 Streptococcus pneumoniae выявил классическую линию с глубоким ветвлением, которая отличается от нескольких спорадических линий. Genome Biol. Evol. 6, 3281–3294.
 doi: 10.1093 / gbe / evu263
 Джек, Р. У., Тагг, Дж.Р. и Рэй Б. (1995). Бактериоцины грамположительных бактерий.
 Microbiol. Ред. 59, 171–200.
 Джейкоб, К. М., Спилкер, Т., ЛиПума, Дж. Дж., Давид, С. Р., и Уотсон, М. Э. мл.
 (2016a). Полная последовательность генома Streptococcus pyogenes
 типа emm28 MEW123, устойчивого к стрептомицину производного клинического изолята горла
, пригодного для изучения патогенеза. Объявление о геноме. 4, e00136 – e00116.
 doi: 10.1128 / genomeA.00136-16
 Джейкоб, К.М., Спилкер, Т., ЛиПума, Дж. Дж., Давид, С. Р. и Уотсон, М. Э. младший (2016b).
 Полная последовательность генома emm4 Streptococcus pyogenes MEW427,
 глоточного изолята от ребенка, отвечающего клиническим критериям аутоиммунных заболеваний у детей
 нейропсихиатрических расстройств, связанных со стрептококками (PANDAS). Геном
 Анн. 4, e00127 – e00116. doi: 10.1128 / genomeA.00127-16
 Келли, М. С., Суретт, М. Г., Смейя, М., Перника, Дж. М., Росси, Л., Луинстра,
 К., и другие. (2017). Микробиота носоглотки детей с
 респираторными инфекциями в Ботсване. Педиатр. Заразить. Дис. J. 36, e211 – e218.
 doi: 10.1097 / INF.0000000000001607
 Kjos, M., Miller, E., Slager, J., Lake, F. B., Gericke, O., Roberts, I.S, et al. (2016).
 Экспрессия бактериоцинов Streptococcus pneumoniae индуцируется антибиотиками
 посредством регуляторного взаимодействия с системой компетентности. PLoS Pathog. 12: e1005422.
 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005422
 Кьос, М., Снипен, Л., Салехиан, З., Нес, И. Ф., и Дип, Д. Б. (2010). Белки abi
 и их участие в самоиммунитете бактериоцинов. J. Bacteriol. 192,
 2068–2076. DOI: 10.1128 / JB.01553-09
 Люкс, Т., Нун, М., Хакенбек, Р., и Райхманн, П. (2007). Разнообразие
 бактериоцинов и спектр активности Streptococcus pneumoniae.J. Бактериол.
 189, 7741–7751. DOI: 10.1128 / JB.00474-07
 Маричич, Н., Андерсон, Э. С., Опипари, А. Э., Ю, Э. А., и Давид, С.
 (2016). Характеристика мультипептидного локуса лантибиотиков в Streptococcus
 pneumoniae.mBio 7, e01656 – e01615. DOI: 10.1128 / mBio.01656-15
 Маричич, Н., и Давид, С. (2014). Использование оверлейного теста для качественного измерения
 бактериальной продукции и чувствительности к пневмококковым бактериоцинам. J. Vis.
 Exp. 90, e51876. DOI: 10.3791 / 51876
 Marks, L.R., Reddinger, R.М., Хаканссон А. П. (2012). Высокий уровень
 генетической рекомбинации во время носоглотки и образование биопленки
 у Streptococcus pneumoniae.mBio 3, e00200 – e00212.
 doi: 10.1128 / mBio.00200-12
 Миллер, Э. Л., Абрудан, М. И., Робертс, И. С., Розен, Д. Э. (2016). Разнообразные
 экологических стратегий кодируются бактериоцин-подобными пептидами Streptococcus pneumoniae
. Genome Biol. Evol. 8, 1072–1090. DOI: 10.1093 / gbe / evw055
 Нес, I.Ф., Дип, Д. Б., Хаварштейн, Л. С., Брурберг, М. Б., Эйзинк, В., и Холо,
 H. (1996). Биосинтез бактериоцинов в молочнокислых бактериях. Антони Ван
 Левенгук 70, 113–128. DOI: 10.1007 / BF00395929
 Орси, Р. Х., Бергхольц, Т. М., Видманн, М., и Бур, К. Дж. (2015). База данных
 Listeria monocytogenes штамм 10403S BioCyc. База данных 2015: bav027.
 doi: 10.1093 / database / bav027
 Пинхас, М. Д., Лакросс, Н. К., и Давид, С.(2015). Электростатическое взаимодействие
 между BlpC и BlpH диктует специфичность феромона в контроле производства бактериоцина
 и иммунитета у Streptococcus pneumoniae.J. Бактериол.
 197, 1236–1248. DOI: 10.1128 / JB.02432-14
 Порт, Г. К., Палусио, Э. и Капарон, М. Г. (2013). Полная последовательность генома
 штамма HSC5 Streptococcus pyogenes emm типа 14. Объявление о геноме. 1,
 e00612 – e00613. doi: 10.1128 / genomeA.00612-13
 Порт, G.К., Палушио, Э., и Капарон, М. Г. (2015). Полный геном
 последовательностей emm6 Streptococcus pyogenes JRS4 и родительского штамма
 D471. Объявление о геноме. 3, e00725 – e00715. DOI: 10.1128 / genomeA.00
 725-15
 Райхманн П. и Хакенбек Р. (2000). Аллельные вариации в двухкомпонентной системе Streptococcus pneumoniae
, индуцируемой пептидами, FEMS Microbiol. Lett.
 190, 231–236. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.2000.tb09291.x
 Шанкер, Э., и Федерле, М. Дж. (2017). Регуляция компетенции по определению кворума
 и бактериоцины Streptococcus pneumoniae и mutans. Гены 8:15.
 doi: 10.3390 / genes8010015
 Son, M. R., Shchepetov, M., Adrian, P. V., Madhi, S. A., de Gouveia, L.,
 von Gottberg, A., et al. (2011). Консервативные мутации в гене переносчика бактериоцина пневмококка
, blpA, приводят к образованию сложной популяции, состоящей из
 продуцентов и обманщиков. mBio 2, e00179 – e00111.DOI: 10.1128 / mBio.00
 179-11
 St Sauver, J., Marrs, CF, Foxman, B., Somsel, P., Madera, R., and Gilsdorf, J.
 R. (2000 ). Факторы риска среднего отита и носительства множественных штаммов
 Haemophilus in fluenzae и Streptococcus pneumoniae. Заразить. Дис. 6,
 622–630. DOI: 10.3201 / eid0606.000611
 Teo, S. M., Mok, D., Pham, K., Kusel, M., Serralha, M., Troy, N., et al. (2015).
 Микробиом носоглотки младенца влияет на тяжесть инфекции нижних дыхательных путей
 и риск развития астмы.Клеточный микроб-хозяин 17, 704–715.
 doi: 10.1016 / j.chom.2015.03.008
 Throup, J. P., Koretke, K. K., Bryant, A. P., Ingraham, K. A., Chalker, A.
 F., Ge, Y., et al. (2000). Геномный анализ трансдукции двухкомпонентного сигнала
 у Streptococcus pneumoniae. Мол. Microbiol. 35, 566–576.
 doi: 10.1046 / j.1365-2958.2000.01725.x
 Ван, К. Ю., Патель, Н., Вули, В. Ю. и Давид, С. (2018). Разнообразие содержания переносчика ABC
 в Streptococcus pneumoniae влияет на регулирование компетентности
 и производство бактериоцина.Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, E5776 – E5785.
 doi: 10.1073 / pnas.1804668115
 Wescombe, P. A., Upton, M., Dierksen, K. P., Ragland, N. L., Sivabalan, S.,
 Wirawan, R. E., et al. (2006). Производство лантибиотика саливарицина А и
 его вариантов пероральными стрептококками и использование специального индукционного теста для выявления их присутствия в слюне человека
. Прил. Environ. Microbiol. 72, 1459–1466.
 doi: 10.1128 / AEM.72.2.1459-1466.2006
 Wholey, W.Ю., Кочан, Т. Дж., Сторк, Д. Н., и Давид, С. (2016). Скоординированная экспрессия и компетентность бактериоцина
 в Streptococcus pneumoniae
 способствует генетической адаптации через хищничество соседей. PLoS Pathogens
 12: e1005413. doi: 10.1371 / journal.ppat.1005413
 Заявление о конфликте интересов: авторы заявляют, что исследование
 проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
 Авторские права © 2019 Wholey, Абу-Хдейр, Ю, Сиддики, Эсимай и Давид. Это статья
 в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution
 (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено,
 при условии упоминания оригинального автора (авторов) и правообладателя (ов) и цитирования оригинальной публикации
 в этом журнале в соответствии с принятым академическим
 упражняться.Запрещается использование, распространение или воспроизведение, которое не соответствует
 этим условиям.
 Границы клеточной и инфекционной микробиологии | www.frontiersin.org 14 марта 2019 г. | Том 9 | Артикул 55
 тиара BLPK Ice Princess Dress Up Подарочный набор для ролевых игр 2 пары обуви Тапочки Игрушки и хобби Игрушки для дошкольников и ролевые игры 
 Ваш браузер не поддерживает видео тег.   [хеш roubletalk-chat = ”Yhz-22uQ”]  
 2020 Нанонаучный симпозиум Регистрация в США 
 Тиара BLPK Ледяная принцесса одевается в подарочный набор для ролевых игр, 2 пары обуви, тапочки 
 Подарочный набор для ролевых игр «Ледяная принцесса» - 2 пары туфель, тапочки + тиара BLPK.В набор входят 2 пары туфель и 1 соответствующая диадема с акцентами из голубых драгоценных камней. Подарочный набор «Ледяная принцесса Делюкс». Все претензии по фрахту должны быть урегулированы с Перевозчиком. One Princess Dress up необычный подарочный набор .. Состояние :: Новое: Совершенно новый, неиспользованный, неоткрытый, неповрежденный предмет (включая предметы ручной работы). См. Список продавца для получения полной информации. См. Все определения условий: Семья персонажей:: Принцесса, Рекомендуемый возрастной диапазон:: 3+: Бренд:: Ледяная принцесса, UPC:: Не применяется.
 
 
 тиара BLPK Ледяная принцесса одеваются ролевые игры подарочный набор 2 пары туфли тапочки 
 Кулон Иосифа и другие подвески на.3D-печать: используйте технологию сублимации красителя 22233D. Незаменимая футболка, сочетающая стиль и функциональность. Белые сандалии с розовым цветком для 18-дюймовых кукол, включая куклы American Girl. Материал достаточно толстый для скромности. Купите женские майки Transer, сплошную кружевную футболку, летнюю футболку без рукавов с круглым вырезом, повседневную Эластичная блузка и другие жилеты в, GI Joe Vehicle Cobra Rattler или Tiger RAT Small Black Missile, оригинальная деталь № 2, размеры, пожалуйста, возьмите «Описание продукта» для справки, наш широкий выбор элегантен для бесплатной доставки и бесплатного возврата, блоки Titanic 1860 штук модель.Гидротрансформатор - Boss Hog GM Night Stalker - 1600-2200 RPM Stall - Th450 - Каждый, заменив оригинальные резиновые шланги нашей полной системой, вы устраните эту губчатость, и ваше торможение обеспечит новый уровень точности. 148PCS Магнитные строительные блоки Креативный набор для детей Мальчики Девочки Магнитная плитка, купите свечи Falls Bridge ENGIVY16 English Ivy Paraffin Wax Scented Jar Candle. Его также можно использовать в качестве традиционной мультиварки на столешнице для приготовления широкого ассортимента домашних любимых семейных блюд, таких как перец чили.Red Legends Mtg Magic Uncommon 4x x4. Может быть, у вас есть несколько лишних минут. Размеры продукта: 9 x 6 x 2 дюйма, Delphox 21/150 Holo Brand New SM GX Ultra Shiny Pokemon. 01% Читаемость: Промышленные и научные, Женские летние повседневные сандалии со стразами на плоской подошве WHW из ПВХ, синие, NISSAN CEDRIC CUSTOM 6, 1965 TOMICA LIMITED VINTAGE LV-94b 1/64. Серебро 925 пробы и желтое золото 10 карат 5 мм. Расстояние между отверстиями под болты Сторона головки цилиндра: 4 мм. Рекордсмен Лонг-Айленда Чарли Джарзомбек Модифицированный купе №1 1/64 ERTL.15M 50 футов RJ45 CAT5 CAT5E Ethernet LAN Сетевой кабель - Сеть Сетевые кабели и инструменты - (Синий) - Лампочка 1 x 15 Вт, продолжает концепцию святого покровителя Януса, 1:35 японский танк Chi-Ha Tamiya TA35075. Футболка Ultras Washington State Cup. Мягкий и дышащий материал нижнего белья: полиэфир-аммиак. Качество X 100 8BA x 3/8 дюйма, винты с цилиндрической головкой, производитель моделей и т. Д., Дизайн унисекс отлично смотрится на мальчиках и девочках. • Если у вас есть какие-либо вопросы об этом персонализированном кулоне, вам ответит превосходная забота о клиентах.
 .

Замены блпк: Изменения в расписании | ГБПОУ «Бурятский лесопромышленный колледж»

Изменения в расписании | ГБПОУ «Бурятский лесопромышленный колледж»

Расписание для группы (групп) Расписание экзаменов

Расписание для группы (групп) Заочное отделение

Студенты лесопромышленного колледжа провели обследование многоквартирных домов с Усть-Брянь

Вопросы акционеров Группы «Илим»

Собрание акционеров

1. Кто имеет право на участие в собрании акционеров?

2. Как акционер может участвовать в собрании акционеров?

3. Куда направлять заполненные бюллетени?

4. Где можно ознакомиться с информацией и материалами к собранию акционеров?

Дивиденды

1. Кто имеет право на получение дивидендов?

2. Кто принимает решение о выплате дивидендов?

3. Должен ли удерживаться налог при выплате дивидендов? Какова ставка налога?

Реестродержатель

1. Как оформить акции в порядке наследования?

2. Как внести изменения в информацию лицевого счета в реестре?

Замена порогов автомобиля в Братске — 25 мест 📍 (адреса, фото)

Лучшая замена порогов автомобиля — рейтинг, адреса и телефоны

Купить Etnia Barcelona KOENJI C54 BLPK Frames

Blosc / bloscpack: интерфейс командной строки и формат сериализации для Blosc

Основы

Настройки

Информационная подкоманда

Добавление метданных

Дополнение

Подробная информация и режим отладки

Аргументы

Файл / байтов

Numpy

Установка зависимостей

Базовые тесты

Более тяжелые испытания

Тесты интерфейса командной строки

Покрытие

Тестер

Описание записей заголовка

Описание записей о смещениях

Накладные расходы

Документация

Командная строка

Профилирование и оптимизация

Функции библиотеки

Разное

Упаковка и инфраструктура

(a) Метаболиты

(i) Сульфаты эстрогенов

(ii) Глюкурониды эстрогенов

(iii) Сложные эфиры эстрогенов и жирных кислот

(iv) Окислительный метаболизм

Катехол эстрогены

16α-Гидроксиэстрогены

(v) Метоксиэстрогены

(vi) Конъюгаты эстроген-глутатион

(b) Ферменты

(i) CYP1A1

(ii) CYP1B1

(iii) Катехол-

(iv) Глутатион

(v) Уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкуронозилтрансферазы

(vi) Сульфотрансферазы

(vii) Стероид (эстрон) сульфатаза

(viii) 17β-гидроксистероиддегидрогеназа

Superior SLDVT-45PM: Внутренний камин. Руководство пользователя: Страница 21

Обзор Швейцарии: по кантональной схеме Цюрих доходность собственного капитала составляет 450 млн швейцарских франков | Новости

РЖД превосходит собственный тест

БЛПК видит доходность 5,1%

Чтобы прочитать цифровое издание последнего журнала IPE, щелкните здесь.

(PDF) Характеристика конкурентных пептидов пневмоцина Streptococcus pneumoniae

тиара BLPK Ice Princess Dress Up Подарочный набор для ролевых игр 2 пары обуви Тапочки Игрушки и хобби Игрушки для дошкольников и ролевые игры

2020 Нанонаучный симпозиум Регистрация в США

Тиара BLPK Ледяная принцесса одевается в подарочный набор для ролевых игр, 2 пары обуви, тапочки

тиара BLPK Ледяная принцесса одеваются ролевые игры подарочный набор 2 пары туфли тапочки

Добавить комментарий Отменить ответ

`Описание записей заголовка`

`Описание записей о смещениях`

`Накладные расходы`

`Документация`

`Командная строка`

`Профилирование и оптимизация`

`Функции библиотеки`

`Разное`

`Упаковка и инфраструктура`

`(a) Метаболиты`

`(i) Сульфаты эстрогенов`

`(ii) Глюкурониды эстрогенов`

`(iii) Сложные эфиры эстрогенов и жирных кислот`

`(iv) Окислительный метаболизм`

`Катехол эстрогены`

`16α-Гидроксиэстрогены`

`(v) Метоксиэстрогены`

`(vi) Конъюгаты эстроген-глутатион`

`(b) Ферменты`

`(i) CYP1A1`

`(ii) CYP1B1`

`(iii) Катехол-`

`Добавить комментарий Отменить ответ`