Фармацевтический препарат: фармацевтический препарат — это… Что такое фармацевтический препарат?

фармацевтический препарат — это… Что такое фармацевтический препарат?

фармацевтический препарат

pharmaceuticals

Большой англо-русский и русско-английский словарь. 2001.

• фармацевтический петролатум
• фармация

Смотреть что такое «фармацевтический препарат» в других словарях:

• Фармацевтический препарат — Лекарственные средства  вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов …   Википедия

• ПРЕПАРАТ — (лат., от praeparare заготовлять, приготовлять). Приготовленное лекарство и т. п. Анатомические препараты. Натуральные или искусственно приготовленные части тела, для изучения по ним анатомического строения. Словарь иностранных слов, вошедших в… …   Словарь иностранных слов русского языка

• ПРЕПАРАТ — ПРЕПАРАТ, препарата, муж. (лат. praeparatus приготовленный). 1. Часть животного или растительного организма, специально приготовленная для изучения, наблюдения (научн.). Препарат лягушки. Анатомический препарат. Микроскопический препарат (для… …   Толковый словарь Ушакова

• ПРЕПАРАТ — ПРЕПАРАТ, а, муж. (спец.). 1. Часть животного или растительного организма, подготовленная для лабораторного исследования или для демонстрации. Анатомический п. 2. Химический или фармацевтический продукт. Химический п. Медицинский п. Витаминный п …   Толковый словарь Ожегова

• Препарат — м. 1. Часть животного или растительного организма, специально приготовленная для исследования. 2. Вещество, приготовленное для химического исследования. 3. Химический или фармацевтический продукт лабораторного или фабричного изготовления.… …   Современный толковый словарь русского языка Ефремовой

• фармацевтический — ая, ое. к Фармацевт и Фармацевтика. Ф. институт. Ф ое образование. Ф. справочник. Ф. препарат …   Энциклопедический словарь

• Препарат — (лат. preparatum – приготовленный) – 1. химический или фармацевтический продукт лабораторного или фабричного изготовления; 2. части животного или растительного организма, приготовленные для анатомического, гистологического и т.п. исследования …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

• фармацевтический — ая, ое. к фармацевт и фармацевтика. Фармацевти/ческий институт. Ф ое образование. Фармацевти/ческий справочник. Фармацевти/ческий препарат …   Словарь многих выражений

• препарат — ПРЕПАРАТ, а, м Лекарство лабораторного или фабричного изготовления, представляющее собой фармацевтический продукт. Американцы ежедневно перед сном потребляют 30 миллионов единиц снотворных препаратов (Газ.) …   Толковый словарь русских существительных

• Фармакологический препарат — Лекарственные средства  вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов …   Википедия

• Нестероидный противовоспалительный препарат — Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства), сокращения НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID  группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают… …   Википедия

Книги

• Фармаколология Полость рта органы дыхания ССС система крови обмен веществ 122 карточки, Козин С., Мельник С.. Учебное пособие представляет собой комплект карточек, каждая из которых содержит основную информацию о лекарственном средстве: его фармакологическую группу, механизм фармакологического… Подробнее  Купить за 434 руб
• Фармаколология ЖКТ имунная система миометрий инфекции опухоли отравления 83 карточки, Козин С., Мельник С.. Учебное пособие представляет собой комплект карточек, каждая из которых содержит основную информацию о лекарственном средстве: его фармакологическую группу, механизм фармакологического… Подробнее  Купить за 310 руб
• Фармаколология Центральная нервная система 57 карточек, Козин С., Мельник С.. Учебное пособие представляет собой комплект карточек, каждая из которых содержит основную информацию о лекарственном средстве: его фармакологическую группу, механизм фармакологического… Подробнее  Купить за 248 руб

Другие книги по запросу «фармацевтический препарат» >>

Фармацевтический препарат — это… Что такое Фармацевтический препарат?

Лека́рственные сре́дства — вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов методом синтеза или с применением биотехнологий.

Таким образом, к лекарственным средствам относятся вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных форм.

Классификация лекарственных средств

Наиболее распространена международная Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATC). В России более привычно деление на Фармакологические группы. Кроме того существует ещё Нозологическая классификация.

Рецептурные и безрецептурные лекарственные средства

В мировой практике существует понятие «безрецептурные» и «рецептурные» лекарственные средства. Последние предполагают бо́льшую потенциальную опасность применения без рецепта врача. Идет постоянная борьба между «фармацевтическим» и «врачебным» лобби (соответственно, за расширение 1-й или 2-й группы препаратов и соответствующего бизнеса).

Государственное регулирование призвано учесть интересы населения (дилемма «доступность» и/или «безопасность» лекарственных средств), — без перекоса в сторону интересов фармацевтического или врачебного бизнеса.

В ряде стран эти средства регулируются по разному — либо как категория «Лекарственные средства», либо как «Пищевые продукты и добавки», либо как «средства нетрадиционной медицины». В настоящее время на этот счет нет устоявшегося мнения международных организаций, согласованного с национальными органами управления здравоохранением.

В Российской федерации гомеопатические препараты подлежат такому же законодательному регулированию как и обычные лекарства.

С точки зрения российского законодательства, на настоящий момент (2008 год), лекарственным средством является препарат, занесенный в государственный реестр лекарственных средств.

Производство разрешенных лекарственных средств должно соответствовать международным требованиям стандарта GMP, однако введение этого требования на территории ряда стран СНГ производится поэтапно, по мере обновления оборудования основных действующих предприятий.

Продажа лекарственных средств (в отличие от биологически активных добавок) осуществляется только специализированными магазинами (аптеки, аптечные киоски) имеющих соответствующую лицензию.

Обращение лекарственных средств регулируют законом и подзаконными актами, в том числе регулярно обновляют список Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (ЖНВЛС), Список наркотических средств и др.

Экономические следствия законодательного регулирования

НДС при продаже некоторых лекарственных средств (Россия, 2008) соответствует 10 % (в отличие от БАД — 18 %).

На Украине существует практика возврата акцизного сбора за использование спирта при производстве лекарств — только после их реализации.

Органы государственного контроля за качеством лекарственных средств

Качество лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Сайт Росздравнадзора

В большинстве крупных городов России работают Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача — проверка торгующих лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимет решения о забраковке того или иного лекарственного средства.

Так должно быть в идеале. На практике все выглядит несколько иначе.

Во-первых, подавляющее большинство центров контроля качества лекарств оборудовано более чем бедно, и провести сложный химический анализ современного лекарственного средства они не в состоянии. Ещё более сложная ситуация складывается с микробиологическими исследованиями, которые либо вовсе не производятся, либо производятся в очень сокращенном объёме. В результате зачастую все, так сказать, исследования ограничиваются оценкой внешнего вида лекарства (нет ли недопустимого осадка, не растрескались ли таблетки, правильно ли оформлена упаковка, кривая этикетка и т. п.).

Во-вторых, согласно действующему в России законодательству, недопустимо требовать от продавца дополнительного анализа, если лекарственное средство уже имеет действующий сертификат (декларацию) соответствия. Таким образом, все дополнительные исследования должны проводиться за счет Центров контроля качества лекарственных средств. На деле же это выливается в дополнительные расходы для продавца.

В-третьих, Центры контроля качества лекарственных средств должны производить выборочный контроль лекарств. Во многих же регионах России (например, Ставрополь, Тверская область, Татарстан) повторная проверка носит тотальный характер. Это в общем-то незаконно, а вследствие неоснащенности лабораторий — просто бессмысленно, что приводит к существенному затруднению в продаже не только фальсифицированных и некачественных лекарств, но и лекарств вообще.

В результате перечисленного можно сказать, что большинство региональных Центров контроля качества лекарственных средств на сегодняшний день не выполняют своих задач, лишь создавая почву для взяток и недобросовестной конкуренции.

Забракованные и фальсифицированные лекарственные средства подлежат изъятию из аптечной сети, информация о них размещена на следующих сайтах:

Оригинальные лекарственные средства и дженерики

Оригинальным лекарством называется препарат, который впервые выпущен фирмой-разработчиком. Как правило, разработка и продвижение на рынки нового препарата — очень дорогостоящий и длительный процесс. Из множества известных соединений, а также вновь синтезируемых, методом перебора, на основании баз данных по их свойствам и компьютерного моделирования предполагаемой биологической активности, выявляются и синтезируются вещества, имеющие максимальную целевую активность. После экспериментов на животных, в случае положительного результата, проводятся ограниченные клинические испытания на группах добровольцев. Если эффективность подтверждается, а побочные явления незначительны — лекарство идет в производство, и на основании результатов дополнительных испытаний уточняются возможные особенности действия, выявляются нежелательные эффекты. Часто самые вредные побочные действия выясняются именно при клиническом применении.

При этом фирма — изготовитель патентует данное новое лекарственное средство. Все остальные фирмы могут производить синонимы (так называемые дженерики), но по собственной технологии, если докажут биоэквивалентность препаратов. Разумеется, они не могут использовать название бренда для этого лекарства, а только МНН, или какое-либо новое, запатентованное ими. Несмотря на новое название, по своему воздействию такие препараты могут быть аналогичны, или очень близки.

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (дженерик), как у фирмы Bayer AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающим в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее чем оригинальное лекарство.

В современных препаратах может быть биологически активным только один из изомеров (энантиомеров), другой может быть слабо активен, неактивен или даже вреден (см. Биодоступность).

Противоправные действия при производстве и обороте лекарственных средств

Фальсификация лекарств, контрафактные лекарства

Фармацевтический бизнес считается третим по прибыльности, после торговли оружием и наркотиками. Это привлекает к нему недобросовестных предпринимателей.

В России до 1991 года проблема фальсификации лекарств практически отсутствовала.

После развала СССР, вызванного этим уменьшения производства собственных препаратов и резким учеличением импорта, проблема стала актуальной. Примерно десятая часть всех лекарств, продаваемых на мировом рынке, — фальшивые или контрафактные.

• 1998 г. Зарегистрирован первый официальный случай обнаруженя поддельного ЛС в России
• 2004 г. Введение в российское законодательство понятия «фальсифицированные лекарственные средства»

Следует различать фальсификацию лекарственного средства и контрафактные лекарства. Особенно это принципиально в виду тотальной юридической и фармацевтицеской безграмотности, когда все лекарственные средства произведённые с какими либо нарушениями называют «фальсификатом».

Фальсификат

Фальсификат — это сознательное изменение рецептуры производства лекарственного средства. Замена дорогих компонентов более дешевыми, или снижение содержания (а в самом худшем случае и вовсе отсутствие) необходимого компонента лекарства. Например замена более дорогого цефазолина более дешевым (и менее эффективным) пенициллином. Кроме того возможны и другие нарушения при производстве: нарушение времени и последовательности технологического процесса, занижение степни очистки, некачественные упаковочные материалы и др.

Контрафакт

Контрафактные лекарственные средства это лекарства выпускаемые без разрешения патентодержателя — фирмы разработчика.

Эффективность лекарства прежде всего определяется действующим веществом (но не только им, см. биоэквивалентность). Согласно нормам международного права, формула или состав действующего вещества не может являтся секретом фирмы. Но эта информация на некоторое время (порядка нескольких лет) является закрытой для других фирм изготовителей, которые даже под другим названием не могут производить это лекарства без разрешения фирмы патентодержателя.

Даже по завершению отведенного срока, другие фирмы не могут воспользоваться названием лекарственного средства (Бренд), зарегистрированным фирмой — патентодержателем (т. н. патентованая форма).

У фирм-производителей лекарственных средств есть соблазн, зная формулу, выпускать лекарства в обход владельца патента. В качестве примера можно привести препарат Но-Шпа® (зарегистрированное название бренда). Фактически это достаточно просто синтезируемый препарат, действующее вещество которого имеет непатентованное название «дротаверин». Однако уже несколько поколений людей пользовались Но-Шпой и нечего не знают о каком-то дротаверине. Соответственно цена брендового препарата в 10(!) раз больше, чем цена на точно такой же по составу, технологии изготовления и действию препарат дротаверин. Не удивительно, что на некоторых заводах, производящих днём дешевые отечественные лекарства, ночью те же самые лекарства фасуют в заграничные, фирменные упаковки. Надо добавить, что на качестве лекарства это обычно не сказывается, поскольку производитель контрафакта боится возбудить хоть малейшее подозрение со стороны проверяющих органов.

Незаконный оборот наркотических средств

Наркотические вещества подлежат более строгим правилам обращения, нежели остальные лекарственные средства. Тем не менее, из-за повышенного спроса на них, возникают ситуации, в которых должностные лица пренебрегают надлежащим выполнением служебных обязанностей.

• Оборотной стороной ужесточения требований к обороту наркотических средств, является неоправданно сложное получение лицами, имеющим прямые показания к применению (онкозаболевания и др.).

См. также

Ссылки

Wikimedia Foundation. 2010.

Фармацевтический препарат — это… Что такое Фармацевтический препарат?

Лека́рственные сре́дства — вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов методом синтеза или с применением биотехнологий.

Таким образом, к лекарственным средствам относятся вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных форм.

Классификация лекарственных средств

Наиболее распространена международная Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATC). В России более привычно деление на Фармакологические группы. Кроме того существует ещё Нозологическая классификация.

Рецептурные и безрецептурные лекарственные средства

В мировой практике существует понятие «безрецептурные» и «рецептурные» лекарственные средства. Последние предполагают бо́льшую потенциальную опасность применения без рецепта врача. Идет постоянная борьба между «фармацевтическим» и «врачебным» лобби (соответственно, за расширение 1-й или 2-й группы препаратов и соответствующего бизнеса).

Государственное регулирование призвано учесть интересы населения (дилемма «доступность» и/или «безопасность» лекарственных средств), — без перекоса в сторону интересов фармацевтического или врачебного бизнеса.

В ряде стран эти средства регулируются по разному — либо как категория «Лекарственные средства», либо как «Пищевые продукты и добавки», либо как «средства нетрадиционной медицины». В настоящее время на этот счет нет устоявшегося мнения международных организаций, согласованного с национальными органами управления здравоохранением.

В Российской федерации гомеопатические препараты подлежат такому же законодательному регулированию как и обычные лекарства.

С точки зрения российского законодательства, на настоящий момент (2008 год), лекарственным средством является препарат, занесенный в государственный реестр лекарственных средств.

Производство разрешенных лекарственных средств должно соответствовать международным требованиям стандарта GMP, однако введение этого требования на территории ряда стран СНГ производится поэтапно, по мере обновления оборудования основных действующих предприятий.

Продажа лекарственных средств (в отличие от биологически активных добавок) осуществляется только специализированными магазинами (аптеки, аптечные киоски) имеющих соответствующую лицензию.

Обращение лекарственных средств регулируют законом и подзаконными актами, в том числе регулярно обновляют список Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (ЖНВЛС), Список наркотических средств и др.

Экономические следствия законодательного регулирования

НДС при продаже некоторых лекарственных средств (Россия, 2008) соответствует 10 % (в отличие от БАД — 18 %).

На Украине существует практика возврата акцизного сбора за использование спирта при производстве лекарств — только после их реализации.

Органы государственного контроля за качеством лекарственных средств

Качество лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Сайт Росздравнадзора

В большинстве крупных городов России работают Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача — проверка торгующих лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимет решения о забраковке того или иного лекарственного средства.

Так должно быть в идеале. На практике все выглядит несколько иначе.

Во-первых, подавляющее большинство центров контроля качества лекарств оборудовано более чем бедно, и провести сложный химический анализ современного лекарственного средства они не в состоянии. Ещё более сложная ситуация складывается с микробиологическими исследованиями, которые либо вовсе не производятся, либо производятся в очень сокращенном объёме. В результате зачастую все, так сказать, исследования ограничиваются оценкой внешнего вида лекарства (нет ли недопустимого осадка, не растрескались ли таблетки, правильно ли оформлена упаковка, кривая этикетка и т. п.).

Во-вторых, согласно действующему в России законодательству, недопустимо требовать от продавца дополнительного анализа, если лекарственное средство уже имеет действующий сертификат (декларацию) соответствия. Таким образом, все дополнительные исследования должны проводиться за счет Центров контроля качества лекарственных средств. На деле же это выливается в дополнительные расходы для продавца.

В-третьих, Центры контроля качества лекарственных средств должны производить выборочный контроль лекарств. Во многих же регионах России (например, Ставрополь, Тверская область, Татарстан) повторная проверка носит тотальный характер. Это в общем-то незаконно, а вследствие неоснащенности лабораторий — просто бессмысленно, что приводит к существенному затруднению в продаже не только фальсифицированных и некачественных лекарств, но и лекарств вообще.

В результате перечисленного можно сказать, что большинство региональных Центров контроля качества лекарственных средств на сегодняшний день не выполняют своих задач, лишь создавая почву для взяток и недобросовестной конкуренции.

Забракованные и фальсифицированные лекарственные средства подлежат изъятию из аптечной сети, информация о них размещена на следующих сайтах:

Оригинальные лекарственные средства и дженерики

Оригинальным лекарством называется препарат, который впервые выпущен фирмой-разработчиком. Как правило, разработка и продвижение на рынки нового препарата — очень дорогостоящий и длительный процесс. Из множества известных соединений, а также вновь синтезируемых, методом перебора, на основании баз данных по их свойствам и компьютерного моделирования предполагаемой биологической активности, выявляются и синтезируются вещества, имеющие максимальную целевую активность. После экспериментов на животных, в случае положительного результата, проводятся ограниченные клинические испытания на группах добровольцев. Если эффективность подтверждается, а побочные явления незначительны — лекарство идет в производство, и на основании результатов дополнительных испытаний уточняются возможные особенности действия, выявляются нежелательные эффекты. Часто самые вредные побочные действия выясняются именно при клиническом применении.

При этом фирма — изготовитель патентует данное новое лекарственное средство. Все остальные фирмы могут производить синонимы (так называемые дженерики), но по собственной технологии, если докажут биоэквивалентность препаратов. Разумеется, они не могут использовать название бренда для этого лекарства, а только МНН, или какое-либо новое, запатентованное ими. Несмотря на новое название, по своему воздействию такие препараты могут быть аналогичны, или очень близки.

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (дженерик), как у фирмы Bayer AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающим в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее чем оригинальное лекарство.

В современных препаратах может быть биологически активным только один из изомеров (энантиомеров), другой может быть слабо активен, неактивен или даже вреден (см. Биодоступность).

Противоправные действия при производстве и обороте лекарственных средств

Фальсификация лекарств, контрафактные лекарства

Фармацевтический бизнес считается третим по прибыльности, после торговли оружием и наркотиками. Это привлекает к нему недобросовестных предпринимателей.

В России до 1991 года проблема фальсификации лекарств практически отсутствовала.

После развала СССР, вызванного этим уменьшения производства собственных препаратов и резким учеличением импорта, проблема стала актуальной. Примерно десятая часть всех лекарств, продаваемых на мировом рынке, — фальшивые или контрафактные.

• 1998 г. Зарегистрирован первый официальный случай обнаруженя поддельного ЛС в России
• 2004 г. Введение в российское законодательство понятия «фальсифицированные лекарственные средства»

Следует различать фальсификацию лекарственного средства и контрафактные лекарства. Особенно это принципиально в виду тотальной юридической и фармацевтицеской безграмотности, когда все лекарственные средства произведённые с какими либо нарушениями называют «фальсификатом».

Фальсификат

Фальсификат — это сознательное изменение рецептуры производства лекарственного средства. Замена дорогих компонентов более дешевыми, или снижение содержания (а в самом худшем случае и вовсе отсутствие) необходимого компонента лекарства. Например замена более дорогого цефазолина более дешевым (и менее эффективным) пенициллином. Кроме того возможны и другие нарушения при производстве: нарушение времени и последовательности технологического процесса, занижение степни очистки, некачественные упаковочные материалы и др.

Контрафакт

Контрафактные лекарственные средства это лекарства выпускаемые без разрешения патентодержателя — фирмы разработчика.

Эффективность лекарства прежде всего определяется действующим веществом (но не только им, см. биоэквивалентность). Согласно нормам международного права, формула или состав действующего вещества не может являтся секретом фирмы. Но эта информация на некоторое время (порядка нескольких лет) является закрытой для других фирм изготовителей, которые даже под другим названием не могут производить это лекарства без разрешения фирмы патентодержателя.

Даже по завершению отведенного срока, другие фирмы не могут воспользоваться названием лекарственного средства (Бренд), зарегистрированным фирмой — патентодержателем (т. н. патентованая форма).

У фирм-производителей лекарственных средств есть соблазн, зная формулу, выпускать лекарства в обход владельца патента. В качестве примера можно привести препарат Но-Шпа® (зарегистрированное название бренда). Фактически это достаточно просто синтезируемый препарат, действующее вещество которого имеет непатентованное название «дротаверин». Однако уже несколько поколений людей пользовались Но-Шпой и нечего не знают о каком-то дротаверине. Соответственно цена брендового препарата в 10(!) раз больше, чем цена на точно такой же по составу, технологии изготовления и действию препарат дротаверин. Не удивительно, что на некоторых заводах, производящих днём дешевые отечественные лекарства, ночью те же самые лекарства фасуют в заграничные, фирменные упаковки. Надо добавить, что на качестве лекарства это обычно не сказывается, поскольку производитель контрафакта боится возбудить хоть малейшее подозрение со стороны проверяющих органов.

Незаконный оборот наркотических средств

Наркотические вещества подлежат более строгим правилам обращения, нежели остальные лекарственные средства. Тем не менее, из-за повышенного спроса на них, возникают ситуации, в которых должностные лица пренебрегают надлежащим выполнением служебных обязанностей.

• Оборотной стороной ужесточения требований к обороту наркотических средств, является неоправданно сложное получение лицами, имеющим прямые показания к применению (онкозаболевания и др.).

См. также

Ссылки

Wikimedia Foundation. 2010.

Фармацевтический препарат — это… Что такое Фармацевтический препарат?

Лека́рственные сре́дства — вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов методом синтеза или с применением биотехнологий.

Таким образом, к лекарственным средствам относятся вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных форм.

Классификация лекарственных средств

Наиболее распространена международная Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATC). В России более привычно деление на Фармакологические группы. Кроме того существует ещё Нозологическая классификация.

Рецептурные и безрецептурные лекарственные средства

В мировой практике существует понятие «безрецептурные» и «рецептурные» лекарственные средства. Последние предполагают бо́льшую потенциальную опасность применения без рецепта врача. Идет постоянная борьба между «фармацевтическим» и «врачебным» лобби (соответственно, за расширение 1-й или 2-й группы препаратов и соответствующего бизнеса).

Государственное регулирование призвано учесть интересы населения (дилемма «доступность» и/или «безопасность» лекарственных средств), — без перекоса в сторону интересов фармацевтического или врачебного бизнеса.

В ряде стран эти средства регулируются по разному — либо как категория «Лекарственные средства», либо как «Пищевые продукты и добавки», либо как «средства нетрадиционной медицины». В настоящее время на этот счет нет устоявшегося мнения международных организаций, согласованного с национальными органами управления здравоохранением.

В Российской федерации гомеопатические препараты подлежат такому же законодательному регулированию как и обычные лекарства.

С точки зрения российского законодательства, на настоящий момент (2008 год), лекарственным средством является препарат, занесенный в государственный реестр лекарственных средств.

Производство разрешенных лекарственных средств должно соответствовать международным требованиям стандарта GMP, однако введение этого требования на территории ряда стран СНГ производится поэтапно, по мере обновления оборудования основных действующих предприятий.

Продажа лекарственных средств (в отличие от биологически активных добавок) осуществляется только специализированными магазинами (аптеки, аптечные киоски) имеющих соответствующую лицензию.

Обращение лекарственных средств регулируют законом и подзаконными актами, в том числе регулярно обновляют список Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (ЖНВЛС), Список наркотических средств и др.

Экономические следствия законодательного регулирования

НДС при продаже некоторых лекарственных средств (Россия, 2008) соответствует 10 % (в отличие от БАД — 18 %).

На Украине существует практика возврата акцизного сбора за использование спирта при производстве лекарств — только после их реализации.

Органы государственного контроля за качеством лекарственных средств

Качество лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Сайт Росздравнадзора

В большинстве крупных городов России работают Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача — проверка торгующих лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимет решения о забраковке того или иного лекарственного средства.

Так должно быть в идеале. На практике все выглядит несколько иначе.

Во-первых, подавляющее большинство центров контроля качества лекарств оборудовано более чем бедно, и провести сложный химический анализ современного лекарственного средства они не в состоянии. Ещё более сложная ситуация складывается с микробиологическими исследованиями, которые либо вовсе не производятся, либо производятся в очень сокращенном объёме. В результате зачастую все, так сказать, исследования ограничиваются оценкой внешнего вида лекарства (нет ли недопустимого осадка, не растрескались ли таблетки, правильно ли оформлена упаковка, кривая этикетка и т. п.).

Во-вторых, согласно действующему в России законодательству, недопустимо требовать от продавца дополнительного анализа, если лекарственное средство уже имеет действующий сертификат (декларацию) соответствия. Таким образом, все дополнительные исследования должны проводиться за счет Центров контроля качества лекарственных средств. На деле же это выливается в дополнительные расходы для продавца.

В-третьих, Центры контроля качества лекарственных средств должны производить выборочный контроль лекарств. Во многих же регионах России (например, Ставрополь, Тверская область, Татарстан) повторная проверка носит тотальный характер. Это в общем-то незаконно, а вследствие неоснащенности лабораторий — просто бессмысленно, что приводит к существенному затруднению в продаже не только фальсифицированных и некачественных лекарств, но и лекарств вообще.

В результате перечисленного можно сказать, что большинство региональных Центров контроля качества лекарственных средств на сегодняшний день не выполняют своих задач, лишь создавая почву для взяток и недобросовестной конкуренции.

Забракованные и фальсифицированные лекарственные средства подлежат изъятию из аптечной сети, информация о них размещена на следующих сайтах:

Оригинальные лекарственные средства и дженерики

Оригинальным лекарством называется препарат, который впервые выпущен фирмой-разработчиком. Как правило, разработка и продвижение на рынки нового препарата — очень дорогостоящий и длительный процесс. Из множества известных соединений, а также вновь синтезируемых, методом перебора, на основании баз данных по их свойствам и компьютерного моделирования предполагаемой биологической активности, выявляются и синтезируются вещества, имеющие максимальную целевую активность. После экспериментов на животных, в случае положительного результата, проводятся ограниченные клинические испытания на группах добровольцев. Если эффективность подтверждается, а побочные явления незначительны — лекарство идет в производство, и на основании результатов дополнительных испытаний уточняются возможные особенности действия, выявляются нежелательные эффекты. Часто самые вредные побочные действия выясняются именно при клиническом применении.

При этом фирма — изготовитель патентует данное новое лекарственное средство. Все остальные фирмы могут производить синонимы (так называемые дженерики), но по собственной технологии, если докажут биоэквивалентность препаратов. Разумеется, они не могут использовать название бренда для этого лекарства, а только МНН, или какое-либо новое, запатентованное ими. Несмотря на новое название, по своему воздействию такие препараты могут быть аналогичны, или очень близки.

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (дженерик), как у фирмы Bayer AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающим в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее чем оригинальное лекарство.

В современных препаратах может быть биологически активным только один из изомеров (энантиомеров), другой может быть слабо активен, неактивен или даже вреден (см. Биодоступность).

Противоправные действия при производстве и обороте лекарственных средств

Фальсификация лекарств, контрафактные лекарства

Фармацевтический бизнес считается третим по прибыльности, после торговли оружием и наркотиками. Это привлекает к нему недобросовестных предпринимателей.

В России до 1991 года проблема фальсификации лекарств практически отсутствовала.

После развала СССР, вызванного этим уменьшения производства собственных препаратов и резким учеличением импорта, проблема стала актуальной. Примерно десятая часть всех лекарств, продаваемых на мировом рынке, — фальшивые или контрафактные.

• 1998 г. Зарегистрирован первый официальный случай обнаруженя поддельного ЛС в России
• 2004 г. Введение в российское законодательство понятия «фальсифицированные лекарственные средства»

Следует различать фальсификацию лекарственного средства и контрафактные лекарства. Особенно это принципиально в виду тотальной юридической и фармацевтицеской безграмотности, когда все лекарственные средства произведённые с какими либо нарушениями называют «фальсификатом».

Фальсификат

Фальсификат — это сознательное изменение рецептуры производства лекарственного средства. Замена дорогих компонентов более дешевыми, или снижение содержания (а в самом худшем случае и вовсе отсутствие) необходимого компонента лекарства. Например замена более дорогого цефазолина более дешевым (и менее эффективным) пенициллином. Кроме того возможны и другие нарушения при производстве: нарушение времени и последовательности технологического процесса, занижение степни очистки, некачественные упаковочные материалы и др.

Контрафакт

Контрафактные лекарственные средства это лекарства выпускаемые без разрешения патентодержателя — фирмы разработчика.

Эффективность лекарства прежде всего определяется действующим веществом (но не только им, см. биоэквивалентность). Согласно нормам международного права, формула или состав действующего вещества не может являтся секретом фирмы. Но эта информация на некоторое время (порядка нескольких лет) является закрытой для других фирм изготовителей, которые даже под другим названием не могут производить это лекарства без разрешения фирмы патентодержателя.

Даже по завершению отведенного срока, другие фирмы не могут воспользоваться названием лекарственного средства (Бренд), зарегистрированным фирмой — патентодержателем (т. н. патентованая форма).

У фирм-производителей лекарственных средств есть соблазн, зная формулу, выпускать лекарства в обход владельца патента. В качестве примера можно привести препарат Но-Шпа® (зарегистрированное название бренда). Фактически это достаточно просто синтезируемый препарат, действующее вещество которого имеет непатентованное название «дротаверин». Однако уже несколько поколений людей пользовались Но-Шпой и нечего не знают о каком-то дротаверине. Соответственно цена брендового препарата в 10(!) раз больше, чем цена на точно такой же по составу, технологии изготовления и действию препарат дротаверин. Не удивительно, что на некоторых заводах, производящих днём дешевые отечественные лекарства, ночью те же самые лекарства фасуют в заграничные, фирменные упаковки. Надо добавить, что на качестве лекарства это обычно не сказывается, поскольку производитель контрафакта боится возбудить хоть малейшее подозрение со стороны проверяющих органов.

Незаконный оборот наркотических средств

Наркотические вещества подлежат более строгим правилам обращения, нежели остальные лекарственные средства. Тем не менее, из-за повышенного спроса на них, возникают ситуации, в которых должностные лица пренебрегают надлежащим выполнением служебных обязанностей.

• Оборотной стороной ужесточения требований к обороту наркотических средств, является неоправданно сложное получение лицами, имеющим прямые показания к применению (онкозаболевания и др.).

См. также

Ссылки

Wikimedia Foundation. 2010.

Фармацевтический препарат — это… Что такое Фармацевтический препарат?

Лека́рственные сре́дства — вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов методом синтеза или с применением биотехнологий.

Таким образом, к лекарственным средствам относятся вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных форм.

Классификация лекарственных средств

Наиболее распространена международная Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATC). В России более привычно деление на Фармакологические группы. Кроме того существует ещё Нозологическая классификация.

Рецептурные и безрецептурные лекарственные средства

В мировой практике существует понятие «безрецептурные» и «рецептурные» лекарственные средства. Последние предполагают бо́льшую потенциальную опасность применения без рецепта врача. Идет постоянная борьба между «фармацевтическим» и «врачебным» лобби (соответственно, за расширение 1-й или 2-й группы препаратов и соответствующего бизнеса).

Государственное регулирование призвано учесть интересы населения (дилемма «доступность» и/или «безопасность» лекарственных средств), — без перекоса в сторону интересов фармацевтического или врачебного бизнеса.

В ряде стран эти средства регулируются по разному — либо как категория «Лекарственные средства», либо как «Пищевые продукты и добавки», либо как «средства нетрадиционной медицины». В настоящее время на этот счет нет устоявшегося мнения международных организаций, согласованного с национальными органами управления здравоохранением.

В Российской федерации гомеопатические препараты подлежат такому же законодательному регулированию как и обычные лекарства.

С точки зрения российского законодательства, на настоящий момент (2008 год), лекарственным средством является препарат, занесенный в государственный реестр лекарственных средств.

Производство разрешенных лекарственных средств должно соответствовать международным требованиям стандарта GMP, однако введение этого требования на территории ряда стран СНГ производится поэтапно, по мере обновления оборудования основных действующих предприятий.

Продажа лекарственных средств (в отличие от биологически активных добавок) осуществляется только специализированными магазинами (аптеки, аптечные киоски) имеющих соответствующую лицензию.

Обращение лекарственных средств регулируют законом и подзаконными актами, в том числе регулярно обновляют список Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (ЖНВЛС), Список наркотических средств и др.

Экономические следствия законодательного регулирования

НДС при продаже некоторых лекарственных средств (Россия, 2008) соответствует 10 % (в отличие от БАД — 18 %).

На Украине существует практика возврата акцизного сбора за использование спирта при производстве лекарств — только после их реализации.

Органы государственного контроля за качеством лекарственных средств

Качество лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Сайт Росздравнадзора

В большинстве крупных городов России работают Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача — проверка торгующих лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимет решения о забраковке того или иного лекарственного средства.

Так должно быть в идеале. На практике все выглядит несколько иначе.

Во-первых, подавляющее большинство центров контроля качества лекарств оборудовано более чем бедно, и провести сложный химический анализ современного лекарственного средства они не в состоянии. Ещё более сложная ситуация складывается с микробиологическими исследованиями, которые либо вовсе не производятся, либо производятся в очень сокращенном объёме. В результате зачастую все, так сказать, исследования ограничиваются оценкой внешнего вида лекарства (нет ли недопустимого осадка, не растрескались ли таблетки, правильно ли оформлена упаковка, кривая этикетка и т. п.).

Во-вторых, согласно действующему в России законодательству, недопустимо требовать от продавца дополнительного анализа, если лекарственное средство уже имеет действующий сертификат (декларацию) соответствия. Таким образом, все дополнительные исследования должны проводиться за счет Центров контроля качества лекарственных средств. На деле же это выливается в дополнительные расходы для продавца.

В-третьих, Центры контроля качества лекарственных средств должны производить выборочный контроль лекарств. Во многих же регионах России (например, Ставрополь, Тверская область, Татарстан) повторная проверка носит тотальный характер. Это в общем-то незаконно, а вследствие неоснащенности лабораторий — просто бессмысленно, что приводит к существенному затруднению в продаже не только фальсифицированных и некачественных лекарств, но и лекарств вообще.

В результате перечисленного можно сказать, что большинство региональных Центров контроля качества лекарственных средств на сегодняшний день не выполняют своих задач, лишь создавая почву для взяток и недобросовестной конкуренции.

Забракованные и фальсифицированные лекарственные средства подлежат изъятию из аптечной сети, информация о них размещена на следующих сайтах:

Оригинальные лекарственные средства и дженерики

Оригинальным лекарством называется препарат, который впервые выпущен фирмой-разработчиком. Как правило, разработка и продвижение на рынки нового препарата — очень дорогостоящий и длительный процесс. Из множества известных соединений, а также вновь синтезируемых, методом перебора, на основании баз данных по их свойствам и компьютерного моделирования предполагаемой биологической активности, выявляются и синтезируются вещества, имеющие максимальную целевую активность. После экспериментов на животных, в случае положительного результата, проводятся ограниченные клинические испытания на группах добровольцев. Если эффективность подтверждается, а побочные явления незначительны — лекарство идет в производство, и на основании результатов дополнительных испытаний уточняются возможные особенности действия, выявляются нежелательные эффекты. Часто самые вредные побочные действия выясняются именно при клиническом применении.

При этом фирма — изготовитель патентует данное новое лекарственное средство. Все остальные фирмы могут производить синонимы (так называемые дженерики), но по собственной технологии, если докажут биоэквивалентность препаратов. Разумеется, они не могут использовать название бренда для этого лекарства, а только МНН, или какое-либо новое, запатентованное ими. Несмотря на новое название, по своему воздействию такие препараты могут быть аналогичны, или очень близки.

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (дженерик), как у фирмы Bayer AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающим в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее чем оригинальное лекарство.

В современных препаратах может быть биологически активным только один из изомеров (энантиомеров), другой может быть слабо активен, неактивен или даже вреден (см. Биодоступность).

Противоправные действия при производстве и обороте лекарственных средств

Фальсификация лекарств, контрафактные лекарства

Фармацевтический бизнес считается третим по прибыльности, после торговли оружием и наркотиками. Это привлекает к нему недобросовестных предпринимателей.

В России до 1991 года проблема фальсификации лекарств практически отсутствовала.

После развала СССР, вызванного этим уменьшения производства собственных препаратов и резким учеличением импорта, проблема стала актуальной. Примерно десятая часть всех лекарств, продаваемых на мировом рынке, — фальшивые или контрафактные.

• 1998 г. Зарегистрирован первый официальный случай обнаруженя поддельного ЛС в России
• 2004 г. Введение в российское законодательство понятия «фальсифицированные лекарственные средства»

Следует различать фальсификацию лекарственного средства и контрафактные лекарства. Особенно это принципиально в виду тотальной юридической и фармацевтицеской безграмотности, когда все лекарственные средства произведённые с какими либо нарушениями называют «фальсификатом».

Фальсификат

Фальсификат — это сознательное изменение рецептуры производства лекарственного средства. Замена дорогих компонентов более дешевыми, или снижение содержания (а в самом худшем случае и вовсе отсутствие) необходимого компонента лекарства. Например замена более дорогого цефазолина более дешевым (и менее эффективным) пенициллином. Кроме того возможны и другие нарушения при производстве: нарушение времени и последовательности технологического процесса, занижение степни очистки, некачественные упаковочные материалы и др.

Контрафакт

Контрафактные лекарственные средства это лекарства выпускаемые без разрешения патентодержателя — фирмы разработчика.

Эффективность лекарства прежде всего определяется действующим веществом (но не только им, см. биоэквивалентность). Согласно нормам международного права, формула или состав действующего вещества не может являтся секретом фирмы. Но эта информация на некоторое время (порядка нескольких лет) является закрытой для других фирм изготовителей, которые даже под другим названием не могут производить это лекарства без разрешения фирмы патентодержателя.

Даже по завершению отведенного срока, другие фирмы не могут воспользоваться названием лекарственного средства (Бренд), зарегистрированным фирмой — патентодержателем (т. н. патентованая форма).

У фирм-производителей лекарственных средств есть соблазн, зная формулу, выпускать лекарства в обход владельца патента. В качестве примера можно привести препарат Но-Шпа® (зарегистрированное название бренда). Фактически это достаточно просто синтезируемый препарат, действующее вещество которого имеет непатентованное название «дротаверин». Однако уже несколько поколений людей пользовались Но-Шпой и нечего не знают о каком-то дротаверине. Соответственно цена брендового препарата в 10(!) раз больше, чем цена на точно такой же по составу, технологии изготовления и действию препарат дротаверин. Не удивительно, что на некоторых заводах, производящих днём дешевые отечественные лекарства, ночью те же самые лекарства фасуют в заграничные, фирменные упаковки. Надо добавить, что на качестве лекарства это обычно не сказывается, поскольку производитель контрафакта боится возбудить хоть малейшее подозрение со стороны проверяющих органов.

Незаконный оборот наркотических средств

Наркотические вещества подлежат более строгим правилам обращения, нежели остальные лекарственные средства. Тем не менее, из-за повышенного спроса на них, возникают ситуации, в которых должностные лица пренебрегают надлежащим выполнением служебных обязанностей.

• Оборотной стороной ужесточения требований к обороту наркотических средств, является неоправданно сложное получение лицами, имеющим прямые показания к применению (онкозаболевания и др.).

См. также

Ссылки

Wikimedia Foundation. 2010.

Долгий путь от молекулы до лекарства: как пройти его максимально эффективно / Интерфакс

Фото предоставлено пресс-службой компании Bayer

В классическом понимании лекарственный препарат — это химическое соединение с определенными свойствами. Сейчас это понятие расширилось, поскольку кроме малых молекул, полученных химическим синтезом, фармацевты используют и большие активные молекулы белков – например, антитела.

От биомишени – до мышей

В создании лекарства все начинается даже не с молекулы, а с определения биологической мишени. Это некий белок, который играет важную роль в том или ином заболевании. Чтобы бороться с симптомами болезни необходимо воздействовать на этот белок – либо повышая, либо снижая его активность. На эту мишень и должно быть направлено создаваемое лекарство.

Следующий этап – выбор соединения, которое будет действовать на данный белок.

Сейчас самый ранний этап разработки проходит с применением компьютерных технологий. Это значительно дешевле и проще – отскринировать большое количество молекул виртуально. С помощью компьютерного моделирования оценивается взаимодействие биомишени и целого ряда химических соединений. Оценке подвергается способность вещества соединяться с биомишенью в нужном месте и с необходимой силой.

Третий этап – настоящий «живой» скрининг.

После отбора наиболее эффективных молекул их действие тестируется на живых объектах, для начала – на клетках. К примеру, для разработки противоопухолевых препаратов тестируемые соединения испытываются на специализированных клеточных линиях, представляющих собой клетки опухолей различного типа. В этом случае оценивается уже непосредственно эффект воздействия соединения на клетку, например, его способность остановить  или замедлить неконтролируемое деление раковых клеток. Как и в первом этапе, по результатам экспериментов отбираются наиболее перспективные соединения-лидеры.

Эти соединения уже доказали свою эффективность, однако и их можно и нужно дополнительно улучшить с помощью химических модификаций. На примере каждого перспективного соединения создают целый пул молекул, похожих по структуре, но имеющих небольшие отличия, которые могут влиять положительно на такие параметры молекулы, как эффективность (сильное воздействие на биомишень), безопасность (снижение токсичности), фармакокинетику (время жизни в организме). Полученный пул молекул снова тестируют на клеточных моделях. Этот процесс называется оптимизацией лидерных соединений.

Следующий этап – доклинические исследования, проверка действия препарата на уровне целого организма. Стандартным объектом экспериментов на данном этапе являются лабораторные животные, чаще всего – мыши или крысы. На животных воссоздается модель заболевания (например, стимулируется появление опухоли) и тестируются будущие лекарственные препараты. На этапе доклинических исследований необходимо понять не только эффективность действия вещества на уровне организма (которая может значительно отличаться от таковой на уровне тестирования на клетках), но и изучить такие важнейшие параметры как фармакокинетику, токсичность (опасность для жизни и здоровья организма), оценить динамику распределения и накопления вещества в органах и тканях.

Крайне важно учитывать, что на следующем этапе в исследованиях будут участвовать  уже люди, поэтому необходимо исключить максимум рисков с точки зрения безопасности (для нивелирования или минимизации вреда для человека), так и эффективности (исследования на животных значительно дешевле, чем исследования на человеке. Так что, гораздо проще отсеять неэффективные препараты на данном этапе).

Качество данных на этапе доклинических исследований имеет огромное значение, поэтому для всех центров доклинических исследований существуют правила надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice или GLP), которые содержат стандарты к содержанию животных и проведению доклинических исследований. Оценку соответствия центров доклинических исследований стандартам GLP проводят независимые сертифицирующие организации.

Когда получены все данные по эффективности, безопасности и фармакокинетике и отобраны лучшие соединения, можно переходить к следующему, самому ответственному этапу.

 Клинические исследования

 Основные затраты времени и ресурсов занимают доклинические и клинические исследования, в том числе – проверка токсичности, подбор оптимальной дозировки и режима лечения, а также отработка промышленной технологии производства, выбор оптимальной лекарственной формы.

Если проведение доклинических исследований – зона ответственности научных лабораторий институтов или фармацевтических компаний (хотя сами лаборатории, как мы помним, сертифицируются по стандартам GLP), то на этапе клинических исследований значительно возрастает роль государства. Прежде чем начать клиническое исследование, необходимо получить разрешение регулирующего органа, которое он выдает на основании анализа данных о препарате, представляемых фармацевтической компанией.

Все клинические исследования состоят из трех фаз. На первой фазе идет оценка безопасности препарата. Эти исследования часто проводят на здоровых добровольцах, за исключением случаев, когда препарат заведомо высокотоксичен (как, например, почти все противоопухолевые препараты). В этом случае препарат при условии согласия могут уже принимать больные пациенты, которым не помогли другие методы лечения. Для них участие в исследованиях – серьезный шанс продлить жизнь и, возможно, заметно улучшить состояние здоровья. Кроме безопасности препарата, на этом этапе также оценивается фармакокинетика вещества в организме человека.

Вторая фаза – оценка эффективности и выбор оптимальной дозировки препарата. На этом этапе препараты всегда исследуются на пациентах с определенным заболеванием. Помимо оценки эффективности, безусловно, оценивается и безопасность (препарат может по-разному действовать на здорового и больного человека).

Третья фаза – масштабное исследование препарата с учетом полученных ранее результатов. Нужно подтвердить, что лекарственное средство дает не кратковременный эффект, а достоверно улучшает важные для жизни параметры. Очень важным является вопрос всесторонней проверки безопасности лекарственных веществ, изучение побочных явлений их применения. «Современные лекарства подобны ядерной энергии: они могут приносить огромную пользу и огромный вред», — в свое время сказал Деррик Данлоп, первый председатель комиссии по безопасности лекарств Великобритании. Сегодня эти слова не утратили своей актуальности.

Третья фаза – самая длительная и дорогостоящая. Она может стоить сотни млн долларов и охватывать несколько десятков тысяч пациентов в разных странах. По итогам третьей фазы препарат получает регистрацию и может быть использован для лечения на коммерческой основе.

Далее возможна четвертая фаза – исследования на предмет расширения действия препарата в отношении других заболеваний, или получение дополнительных сведений о безопасности препарата. Здесь также ведется мониторинг долгосрочной результативности.

Предусмотреть последствия

Часто бывает, что тестируемое лекарство эффективно для животных, но на организм человека не действует. Экспертам важно предусмотреть такой вариант заранее – до клинических исследований. Для этого используют подход под названием трансляционная медицина. На подопытном животном разрабатывают релевантную модель болезни типичную для организма человека и исследуют будущее лекарство.

В этом случае данные об эффективности с большей вероятностью совпадут с результатами клинических исследований. Если, конечно, исследователи проведут все расчеты точно. Здесь многое зависит и от уровня компетенции экспертов, команды ученых. Поэтому тщательное отношение к квалификации сотрудников, постоянное ее повышение и правильная система развития и мотивации – одна из важнейших задач фармацевтической компании.

Открытые инновации

Если посмотреть на статистику расходов фармкомпаний, то можно увидеть, что на R&D они тратят с каждым годом все больше (по оценкам Evaluate Pharma в ближайшие 5 лет общие затраты фармкомпаний на R&D будут расти в среднем на 3% в год и к 2022 году достигнут более $180 млрд). В научные разработки уходят миллиарды долларов. При этом количество зарегистрированных молекул в мире остается примерно одинаковым. Получается, стоимость каждой новой молекулы возрастает. И, судя по всему, исследования и разработки новых препаратов в ближайшие годы дешевле не станут.

Понятно, чтобы закрыть все вопросы в цепочке создания лекарств с учетом нынешних объемов расходов ни у одной компании не хватит ни человеческих, ни финансовых ресурсов.

На помощь здесь приходит концепция открытых инноваций – вовлечение внешних сторон в процесс исследований и разработок. На пути создания новых медицинских решений фармкомпании активно взаимодействуют с научным сообществом, стартапами и институтами развития. Выделяют гранты на поддержку разработок в том или ином направлении. Либо делятся с институтами своей экспертизой, лабораторной коллекцией химических соединений и антител.

Возникает ситуация сотрудничества, когда компания помогает ученым и исследователям повысить вероятность успешности их разработок, а они помогают фармацевтике за счет новых идей, подходов, решений. Такое сотрудничество неизбежно: если бы компании вели все разработки самостоятельно в своих лабораториях, то затраты были бы в разы больше.

За счет оптимального расходования ресурсов модель открытых инноваций позволяет исследовать максимальное количество технологий.

В то же время эта модель приносит дополнительный доход и новые возможности университетам, где была создана исходная молекула. Даже если проекты, с которыми мы работаем, окажутся неуспешными, будет сформирована экосистема, коллективы, которые знают, как надо действовать дальше. Если у них не получится с этим проектом, то будет успех со следующим. В глобальном смысле это воспитание некой культуры разработок инновационных препаратов, что очень важно для развития медицины.

На Западе эта модель давно и успешно развивается. Университеты и научные институты ведут множество исследований для фармкомпаний.

Но в России модель открытых инноваций пока находится в процессе становления. Да, отечественные компании объявляют конкурсы по поиску новых технологий, но не обкатан метод взаимодействия с разработчиками на дальнейшем этапе. Бывают, ученые демонстрируют интересные перспективные разработки. Казалось бы, вот он – прорыв в медицине! Нужно лишь довести идею до конца. Но, к сожалению, со многими проектами  так и не выстраиваются долгосрочные истории взаимодействия.

Как развить научные фарм-стартапы в России

Как показывает практика, многие фундаментальные идеи в фармацевтике при определенной поддержке можно перевести в сферу реального бизнеса. И речь здесь идет не только об инвестициях. Лет десять назад у российских разработчиков было две проблемы: где найти финансирования и как эффективно использовать полученные средства. С первой проблемой при помощи господдержки, профильных грантов, венчурного инвестирования понемногу научились справляться. Но уверенное понимание того, как при наличии разработок заниматься не только развитием науки, но и созданием коммерчески успешного проекта, еще предстоит сформировать.

И здесь очень важен опыт тех, кто уже прошел путь вывода препарата или медуслуги на рынок – более крупных фармкомпаний, экспертов в области бизнеса. В США или Европе, например, при ведущих университетах есть профильно-работающие центры с представителями потенциальных инвесторов, которые позволяют разработчикам структурировать проекты и должным образом их направлять. Распространена и практика бизнес-инкубаторов, которые содействуют молодым ученым в создании собственных медико-биологических стартапов. Могу рассказать о примере Bayer. С 2012 года мы запустили собственную модель лаборатории-инкубатора для фармстартапов – КоЛаборатор. Поначалу в США и Европе, а сейчас и в России.  Суть программы: команды проходят конкурсный отбор и, попадая в инкубатор, получают доступ к обширной лабораторно-офисной инфраструктуре, профессиональным знаниям и глобальной исследовательской сети фармкорпорации. В свою очередь, мы рассчитываем стать первыми к кому новые компании с уникальными разработками обратятся в поиске возможных партнеров. При этом, сами стартапы остаются независимыми.

В России участниками такого бизнес-инкубатора могут стать проекты образованные студентами, аспирантами, преподавателями и научными сотрудниками ведущих университетов страны, а также высокотехнологические стартапы, занимающиеся разработкой в области фармацевтики.

Конечно, у нас модель КоЛаборатора имеет некоторые отличия. В России мы в большей степени предоставляем экспертную поддержку стартапам, как в научной, так и в коммерческой сфере – то, чего им больше чего не хватает. Планируем расширять партнерства с ключевыми центрами в Москве, Санкт-Петербурге, в Новосибирске и других городах с большим научным потенциалом.

На данный момент резидентами КоЛаборатора являются три стартапа. В рамках КоЛаборатора Bayer предоставляет международную экспертизу в области исследований и разработок, а также делится технологиями развития инновационных решений.

Среди участников КоЛаборатора проект в области терапии хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Это разработка научного коллектива Национального медицинского исследовательского центра имени В. А. Алмазова – партнера проекта КоЛаборатор. 

Второй проект – ученых Новосибирского института молекулярной и клеточной биологии. Они разрабатывают метод клеточной терапии в онкологии, который позволит в перспективе эффективно бороться с такими распространенными заболеваниями как рак простаты, рак молочной железы и рак легких.

Третий проект также касается сердечно-сосудистой системы. Это разработка компании Target Medicals, резидента «Сколково», воздействующая на гормональную систему регуляции кровяного давления (РААС-систему).

Ведущие эксперты Bayer консультируют участников КоЛаборатора на всех этапах деятельности, включая исследования, разработки, позиционирование будущего продукта на рынке. По каждому проекту мы выстраиваем отдельную стратегию поддержки, развития бизнеса. В этом году мы согласовали выделение небольших грантов нашим резидентам. Но основная цель для участвующих проектов – долгосрочная поддержка проектов с помощью экспертизы компании. Проекты должны получать ее на всех этапах развития, начиная с экспертизы в области медицинской химии, и заканчивая стратегией выхода препарата на рынок, стратегией патентования, возможного конкурентного анализа, рыночного позиционирования.

Задача – сформировать эффективную цепочку создания лекарств и коммерциализации разработок в России – непростая. Но перспективы и возможности для этого есть. Судя по вниманию глобального фармбизнеса к R&D в России, а также задачам, обозначенным Президентом России, в рамках стратегии развития научно-исследовательского потенциала нашей страны,  такое утверждение представляется абсолютно реалистичным.

Открыт лекарственный препарат, которым можно управлять с помощью света

Сегодня в мире острее, чем когда-либо, стоит проблема резистентности к антибиотикам. Попадая в окружающую среду, эти препараты провоцируют появление всё новых устойчивых к ним микроорганизмов, по пути отравляя всё живое. Такие утечки опасных лекарственных средств происходят из-за их широкого применения в сельском хозяйстве, а также из-за применения человеком: антибиотики попадают в сточные воды вместе с естественными выделениями.

Поэтому учёные пытаются найти способ дезактивации антибиотиков, чтобы они работали в организме пациента только ограниченное время, а в нужный момент просто прекращали своё действие. Для этого необходимо найти своеобразный «выключатель» активного вещества.

Именно такое средство и смогли обнаружить исследователи из СПбГУ и НИЦЭБ РАН. Это органическое соединение, которое удалось выявить благодаря достижениям фотофармакологии: эта область науки занимается поиском и созданием веществ, свойствами которых можно управлять с помощью света.

Эта особенность поможет управлять лекарственным средством, «включая» его в нужный момент, и «выключая», когда его действие уже не требуется. Это поможет избежать и нежелательных побочных эффектов от лечения, и попадания активного вещества в окружающую среду.

При этом открытое российскими учёными соединение является ингибитором холинэстеразы, то есть снижает активность этого важного фермента нервной системы. Для произвольного изменения биологической активности этого вещества учёные использовали лазерный луч с длиной волны 266 нанометров.

«Хотя исследования в области фотофармакологии сегодня проводятся пока только на лабораторных животных, все же это направление открывает большие перспективы для лечения человека. «Переключающийся» ингибитор холинэстеразы в перспективе может использоваться, например, в офтальмологии: сегодня подобные вещества, но без светового «переключателя», используют для снижения глазного давления. Другое направление потенциального применения […] – лечение болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний», – отметили в пресс-службе СПбГУ.

В данный момент учёные продолжают исследования открытого ими соединения. Они стремятся определить оптимальную для лечения пациентов концентрацию вещества, а также способы повышения его эффективности.

Исследование было опубликовано 5 февраля 2021 года в издании Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy.

К слову, недавно учёные раскрыли секрет эффективности антибиотика-убийцы супербактерий, а также создали «умную» таблетку, которая сама определяет нужную дозу инсулина для больного.

Больше новостей из мира науки вы найдёте в разделе «Наука» на медиаплатформе «Смотрим».

Идентификация фармацевтического продукта | FDA

ISO 11616 Идентификация фармацевтического продукта (PhPID) может использоваться для ассоциирования продуктов с таким же или аналогичным фармацевтическим составом. PhPID — это уникальный идентификатор, рассчитываемый с помощью алгоритма, основанного на идентификации вещества (ISO 11238), лекарственной формы (ISO 11239) и сильных сторон с единицами измерения (ISO 11240), чтобы связать группу соответствующих лекарственных средств на определенных уровнях.PhPID генерируются на четырех уровнях для конкретного фармацевтического продукта по субстанции (ям) и по указанному веществу (ям) по двум слоям.

Уровень активного вещества PhPID:

1. Уровень 1 — термин (а) вещества (а) (ISO 11238)
2. Уровень 2 — термин (ы) вещества + прочность + эталонная прочность (ISO 11238, ISO 11240)
3. Уровень 3 — термин (ы) вещества + лекарственная форма (ISO 11238, ISO 11239)
4. Уровень 4 — термин (а) вещества + сила + стандартная дозировка + лекарственная форма (ISO 11238, ISO 11239, ISO 11240)

Уровень указанного вещества PhPID:

1. Уровень 1 — термин (а) указанного (ых) вещества (а) (ISO 11238)
2. Уровень 2 — указанный (-ые) термин (-а) вещества + прочность + эталонная прочность (ISO 11238, ISO 11240)
3. Уровень 3 — термин (ы) указанного вещества + лекарственная форма (ISO 11238, ISO 11239)
4. Уровень 4 — термин указанного вещества (веществ) + сила + стандартная дозировка + лекарственная форма (ISO 11238, ISO 11239, ISO 11240)

Пример уровней PhPID:

PhPID Уровень 1
Вещество: ацетаминофен

PhPID Уровень 2
Вещество: Ацетаминофен
Сила: 500
Единица: мг

PhPID Уровень 3
Вещество: Ацетаминофен
Лекарственная форма: Таблетка.

PhPID Уровень 4
Вещество: Ацетаминофен
Лекарственная форма: Таблетка
Сила: 500

В настоящее время FDA может генерировать региональные идентификаторы PhPID для связи отечественных лекарственных средств с использованием терминологии структурированной маркировки продуктов (SPL).Для создания глобально уникальных идентификаторов PhPID требуется согласованная центральная терминология для лекарственной формы (DF) и пути введения (RoA). Долгосрочная цель FDA — согласовать и внедрить PhPID на международном уровне.

• Текущее содержание с:

  21.08.2019

Предпочтительный путь для того, чтобы помешать распространению фармацевтического продукта

Недавно объявленный Белым домом план по сдерживанию высокой стоимости фармацевтических препаратов направлен на решение политической проблемы, которая одновременно входит в число основных проблем здравоохранения потребителей и является основной причиной того, что расходы на здравоохранение в США являются самыми высокими среди стран ОЭСР.Многие критики возлагают существенную вину на фармацевтические компании, которые занимаются тем, что эвфемистически называется «управлением жизненным циклом», когда фармацевтические фирмы манипулируют процессами Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и патентными законами, чтобы расширить свою исключительность на рынке за пределы допустимого срока. FDA провело слушания, направленные на восстановление конкуренции с непатентованными лекарствами, на которых комиссар Скотт Готлиб осудил тех, кто «играет в нашу систему», и агентство продолжает разрабатывать меры по борьбе со стратегиями, направленными на сдерживание выхода на рынок дженериков.

Одна из распространенных стратегий фирм, производящих фирменные фармацевтические препараты, называется «охота за продуктами». Фирма занимается сменой продуктов, когда она переводит своих клиентов с одного фирменного препарата на другой, очень похожий препарат с более длительным сроком действия патента, тем самым расширяя свою исключительность на рынке на много лет. Самым распространенным инструментом борьбы с товарным хмелем является подача в суд на фирменные фирмы в соответствии с антимонопольным законодательством, и многие комментаторы рассматривают антимонопольное законодательство как лучший или, возможно, единственный механизм решения проблемы смены товарного хмеля.Однако антимонопольные действия имели переменный успех.

Мы утверждаем, что FDA могло бы внедрить улучшенное и более точно адаптированное исправление — «петицию о соответствии», которая позволяет избежать затрат, задержек и неточностей при исполнении антимонопольного законодательства. Насколько нам известно, это исправление еще не предлагалось в литературе.

При типичном товарном хмеле брендовый производитель сталкивается с истечением срока действия патента и непатентованной проблемой на одну версию своего брендированного препарата («Лекарство 1»). В ответ он вносит небольшие изменения в Лекарство 1, получает патенты на этот новый состав («Лекарство 2»), а затем прекращает прием Лекарства 1.Поскольку такое поведение направляет врачей на лекарство 2, фирмы, производящие непатентованную альтернативу лекарству 1, обнаруживают, что врачи перестали выписывать рецепты на лекарство 1, даже в фирменной форме. Более того, поскольку небольшое изменение означает, что FDA в настоящее время не считает лекарство 2 «терапевтически эквивалентным» лекарству 1, законы о замене лекарств на уровне штата, которые позволяют фармацевтам заменять лекарственные препараты-генерики на терапевтически эквивалентные лекарственные препараты под торговой маркой, предотвращают замену генерической версии лекарственного средства. 1 для лекарств 2 рецепта.Короче говоря, пациенты должны платить монопольные цены за лекарство 2 под торговой маркой, потому что нет альтернативы генерику, а рынок лекарства 1 исчезает, как только появляется генерик.

Ярким примером охмеления продуктов является фирменное лекарство от болезни Альцгеймера, производимое Actavis. В этом случае Actavis стремился заменить свою дозу молекулы мемантина дважды в день (Namenda IR) на расширенную версию для приема один раз в день (Namenda XR). Namenda XR была защищена множеством патентов, которые действовали более чем на десять лет дольше, чем патенты Namenda IR.Хотя FDA одобрило Namenda XR в 2010 году, Actavis решила не выводить его на рынок США до 2013 года. Затем, в конце 2014 года, за девять месяцев до истечения срока действия патентов на IR в июле 2015 года, Actavis попытался удалить Namenda IR с рынка. Генеральный прокурор штата Нью-Йорк подал в суд на Actavis в соответствии с антимонопольным законодательством, утверждая, что товарный хмель является незаконным расширением монопольных полномочий. Апелляционный суд второго округа согласился с этим, постановив, что Actavis должна оставить Namenda IR на рынке в течение 30 дней после выпуска дженерика.

Несмотря на то, что Actavis, несомненно, ведет себя проблематично, антимонопольные иски не являются надежным средством противодействия такой «вечнозеленой» стратегии. Антимонопольные иски дороги и отнимают много времени, и любое средство правовой защиты, которое они предоставляют, обычно возникает через много лет после предъявления факта (хотя дело Namenda представляет собой исключение). Верховный суд США также предупредил, что, когда антимонопольное законодательство действует на фоне сложного режима регулирования, оно часто приводит к непоследовательным и ошибочным решениям, поскольку полагается на «десятки разных судов с разными неспециалистами и разными неспециалистами присяжных».«Директивным органам и экспертам в области здравоохранения следует с осторожностью обращаться в суды с просьбой принять решение о том, что производитель должен сохранять на рынке определенный дизайн продукта.

В отличие от судей и присяжных, FDA находится в исключительно удобном положении, чтобы определить, когда в продукте хмеля нет свидетельств подлинной инновации, и разрешить конкуренцию дженерикам в таких обстоятельствах. FDA могло бы сделать это, приняв разрешенный Конгрессом маршрут, известный как «петиция о соответствии».

Полномочия FDA определяются Законом Хэтча-Ваксмана 1984 г., законодательным актом, который открывает путь к конкуренции со стороны дженериков.Закон Хэтча-Ваксмана обычно требует, чтобы непатентованный препарат имел тот же способ введения, лекарственную форму и силу действия, что и брендовый препарат. (21 U.S.C. §§ 355 (j) (2) (A)). Тем не менее, Закон Хэтча-Ваксмана также разрешает FDA разрешать дженерику выходить на рынок через петицию, даже если у него другой путь введения, лекарственная форма или сила действия. Простой язык Закона Хэтча-Ваксмана гласит, что FDA «одобряет такую ​​петицию, если» не обнаружит, что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность тех свойств дженерика, которые отличаются от фирменного препарата.(21 U.S.C. §§ 355 (j) (2) (C)).

Если бы FDA применило свои полномочия в рамках этого второго пути «пригодности», когда Namenda XR выходила на рынок, оно могло бы разрешить производителю дженериков дозировки Namenda IR служить общей альтернативой Namenda XR. FDA могло отклонить петицию о пригодности только в том случае, если были необходимы дополнительные данные, чтобы показать, что дозировка Namenda IR была такой же безопасной и эффективной, как дозировка Namenda XR.

К сожалению, FDA поставило два независимых препятствия на пути подачи петиций о приемлемости.Во-первых, вместо того, чтобы следовать простому языку Закона Хетча-Ваксмана о том, что разрешены разные пути введения, лекарственная форма и дозировка, если нет веских причин для беспокойства по поводу различий в безопасности и эффективности, FDA полагалось на определение терапевтической эквивалентности. сформулированный до Закона Хэтча-Ваксмана, который требует идеальной идентичности по этим трем осям. Во-вторых, в соответствии с давней политикой, официально закрепленной в нормативном акте в 2016 г. (21 CFR 314.93 (e) 1 (vi)), FDA отклоняет ходатайство о приемлемости от фирмы-дженерика, если оно предлагает введение, дозировку или дозировку, которые ранее были одобрены для брендовый препарат.Конечно, это, по-видимому, касается каждого товарного хмеля.

В связи с позицией FDA производитель дженериков, желающий выступить в качестве альтернативы хмелевому препарату, должен доказать, что патенты, покрывающие новый препарат, недействительны. Это серьезное препятствие не потому, что патенты действительны — наоборот, эмпирические данные показывают, что Бюро по патентам и товарным знакам США регулярно допускает ошибки и что многие из этих патентов на рецептуры будут признаны недействительными, если их оспорить, — а просто потому, что это дорого обходится. растущих патентных проблем является весьма значительным.

Чтобы устранить эти препятствия для подачи петиций о приемлемости, FDA просто необходимо пересмотреть свою собственную политику. Ничто на языке Закона Хетча-Ваксмана не требует, чтобы FDA поддерживало два барьера, которые оно приняло — напротив, более естественное толкование Закона Хетча-Ваксмана предполагает прямо противоположное позиции FDA. И хотя в истории законодательства нет ничего, что указывало бы на точную причину, по которой Конгресс включил путь соответствия, недавние исследования этой истории законодательства показывают, что общий упор в Законе Хэтча-Ваксмана был сильным «большим пальцем на чаше весов» в пользу конкуренции.По этим причинам FDA будет вполне в своих силах издать правила, запрещающие использование многих продуктовых хмелей.

Многие дела, в которых фармацевтические фирмы обвинялись в перераспределении продуктов и подавались в суд в соответствии с антимонопольным законодательством, были связаны с изменением дозировки, силы действия или способа введения. В случаях, когда речь идет только о косметических изменениях, то есть когда нет оснований полагать, что это изменение повлияло на безопасность и эффективность, FDA может одобрить петицию о пригодности и позволить дженерику выйти на рынок, создав столь необходимую ценовую конкуренцию.Кроме того, угроза петиции о пригодности дала бы производителям-оригиналам сильный стимул отказаться от любого плана по продаже лекарства с истекающим патентом просто путем внесения косметических изменений.

В некоторых случаях производитель может предоставить сравнительные данные, показывающие, что его новый лекарственный продукт на самом деле безопаснее или эффективнее, чем его предыдущий продукт. Такие сравнительные данные могут дать FDA основание отклонить петицию о приемлемости и, таким образом, предположительно защитить от угрозы петиции в первую очередь.Но эта деятельность будет иметь социальную ценность: создатель докажет, что его новый препарат представляет собой значимое нововведение. В случае с Actavis, напротив, Namenda XR тестировался только с плацебо и не сравнивался с Namenda IR.

Именно потому, что хмель Namenda настолько типичен, то есть новый препарат предлагает только косметические изменения, петиции о приемлемости могут быть значимым инструментом в борьбе с высокими ценами на фармацевтические препараты. Этот случай иллюстрирует, к сожалению, распространенную стратегию, которая ненадлежащим образом расширяет монопольное ценообразование, но которую FDA могло бы легко воспрепятствовать, предлагая пациентам немедленное облегчение высоких затрат, вместо того, чтобы просить народных заседателей и присяжных попытаться решить проблему через много лет после того, как это произошло.

Комиссар FDA Готтлиб обратился к политическому сообществу с просьбой предложить идеи для решения проблемы неустойчивых цен на фармацевтические препараты. Мы приветствуем его решение сделать это, но для решения дорогостоящей проблемы смены продуктов FDA не нужно смотреть дальше своих собственных законодательных полномочий. Без каких-либо дальнейших действий со стороны Конгресса FDA может пересмотреть правила своего агентства и начать подавать петиции о соответствии.

фармацевтических продуктов для бизнеса | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.

Антипсихотическое средство

REXULTI / RXULTI ^*
* торговая марка в ЕС

REXULTI / RXULTI был открыт Otsuka и совместно разрабатывается и продается, где одобрен, Otsuka и Lundbeck для лечения шизофрении.В США он также продается как дополнительное средство для лечения большого депрессивного расстройства. В 2018 году он был запущен в Японии и сейчас продается примерно в 60 странах мира. Он действует как SDAM (модулятор серотонин-дофаминовой активности).

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Антипсихотическое средство

ABILIFY Maintena, водная суспензия пролонгированного действия для внутримышечных инъекций

ABILIFY Maintena вводится путем инъекции один раз в месяц.Это антипсихотический препарат ABILIFY длительного действия (арипипразол). В 2013 году ABILIFY Maintena был запущен в США с показанием для лечения шизофрении и впоследствии стал доступен более чем в 50 странах. В 2017 году продукт был одобрен для использования при лечении биполярного расстройства I в США и Канаде. В Японии он был запущен в 2015 году для лечения шизофрении и одобрен для дополнительных показаний к биполярному расстройству I в 2020 году.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Антипсихотическое средство

ABILIFY

ABILIFY — антипсихотик с первым в мире частичным агонистом рецептора дофамина D ₂ , который был обнаружен Оцукой. В Японии он был запущен в 2006 г. для лечения шизофрении, а в 2012 г. получил дополнительные показания для улучшения маниакальных симптомов биполярного расстройства.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Агент псевдобульбарного воздействия (PBA)

NUEDEXTA (продается в США).С.)

NUEDEXTA — первое и единственное одобренное лекарство от псевдобульбарного аффекта (PBA) в мире. Это комбинация гидробромида декстрометорфана, который действует на центральную нервную систему, и сульфата хинидина, который ингибирует метаболизм, чтобы увеличить эффективную концентрацию декстрометорфана в крови. Он продается компанией Avanir Pharmaceuticals, дочерней компанией в США

.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Допаминергическое противопаркинсоническое средство
Средство синдрома беспокойных ног

Нашивка Neupro

Neupro Patch — единственный в мире трансдермальный агонист дофамина, принимаемый один раз в день.В 2002 году Otsuka получил права на разработку и маркетинг в Японии от бельгийской компании UCB. В Японии он продается с 2013 года.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Медикаментозное лечение для снижения потребления алкоголя

Селинкро

Selincro, первый модулятор опиоидной системы двойного действия в Японии, действует на мотивационную систему мозга, которая не регулируется у пациентов с алкогольной зависимостью.В 2013 году Оцука заключил соглашение с Lundbeck о разработке и коммерциализации в Японии продукта Selinclo Lundbeck. Он был запущен в 2019 году компанией Otsuka.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Моноклональные антитела против CGRP

AJOVY

AJOVY, принадлежащий Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., представляет собой подкожную инъекцию моноклонального антитела против CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина), которое производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК.Считается, что CGRP играет важную роль в приступах мигрени. AJOVY нацелен на лиганд CGRP, ингибируя его связывание с рецептором CGRP. В 2017 году Otsuka получила права на разработку и маркетинг в Японии, и он продается с 2021 года.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

<Онкология>
Противораковое средство
(ингибитор тирозинкиназы)

ICLUSIG

ICLUSIG, открытый Ariad (приобретенный Takeda в 2017 году), пероральный ингибитор тирозинкиназы, нацелен на BCR-ABL, аномальную киназу, экспрессирующуюся при хроническом миелоидном лейкозе (CML) и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph + ALL).ICLUSIG был запущен в Японии в 2016 году.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Кондиционер для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Busulfex

Busulfex — кондиционирующий агент перед трансплантацией костного мозга при раке крови. Это было принято во всем мире в качестве стандартного лечения для поддержки медицинской трансплантации.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

<Сердечно-сосудистая и почечная зоны>
V ₂ -антагонист рецепторов

Samsca / JINARC ^* / JYNARQUE ^**

торговая марка за пределами Японии для обозначения ADPKD ( ^** торговая марка в США)

Samsca — это открытое Оцука акварельное средство с новым механизмом действия, которое способствует выведению из организма только воды, не влияя на выведение электролитов. Это достигается путем ингибирования антидиуретического гормона вазопрессина.В Японии он был одобрен для лечения отеков из-за сердечной недостаточности (скопления жидкости) в 2010 году и отеков у пациентов с циррозом печени в 2013 году. В 2014 году Samsca был одобрен в Японии как первое в мире средство для лечения аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек ( ADPKD), а также были получены дополнительные разрешения в регионах, включая Северную Америку и страны-члены ЕС. В настоящее время Samsca / JINARC / JYNARQUE одобрен для нескольких показаний в более чем 40 странах.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Антиагрегантное средство

Плетаал

Pletaal, открытый Оцукой, подавляет агрегацию тромбоцитов и оказывает периферическое сосудорасширяющее действие. В Японии он был запущен в 1988 году для лечения симптомов, связанных с хронической артериальной обструкцией, а также был одобрен в 2003 году для профилактики рецидивирующего инфаркта мозга. В 2010 году таблетки Pletaal OD были выпущены в Японии.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

<Желудочно-кишечный тракт>
Средство против гастрита и язвы желудка

Мукоста

Мукоста, обнаруженная Оцукой, обладает действием, которое защищает слизистую желудка в дополнение к подавлению свободных радикалов и воспалений в желудке. Он был запущен в Японии в 1990 году и сейчас продается во многих странах. Он широко используется в качестве лекарственного средства для контроля повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных различными причинами, такими как использование обезболивающих и действие Helicobacter pylori.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Противотуберкулезный препарат

DELTYBA

DELTYBA, обнаруженный Оцукой, является одним из первых новых противотуберкулезных (ТБ) агентов почти за 50 лет. Он имеет новый механизм действия с антимикробным эффектом за счет ингибирования выработки миколовых кислот, которые образуют клеточную стенку бактерий ТБ. В 2014 году DELTYBA был одобрен в Европе для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.В Японии он также был запущен в 2014 году. В 2015 году он был внесен в Список основных лекарственных средств ВОЗ. В настоящее время DELTYBA доступен более чем в 110 странах.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

<Офтальмология>
Лечебное средство от сухого глаза

Суспензия офтальмологическая Mucosta

Офтальмологическая суспензия Mucosta — это новое средство для лечения синдрома сухого глаза, которое восстанавливает повреждение роговицы и конъюнктивы, способствуя выработке муцина.Он был выпущен в Японии в 2012 году в виде одноразовой лекарственной формы с единичной дозой.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Лекарственное средство против глаукомы и внутриглазной гипертензии

Микелуна комбинированный офтальмологический раствор

Комбинированный офтальмологический раствор Микелуна — это глазные капли для приема один раз в день, содержащие комбинацию гидрохлорида картелола, разработанного компанией Otsuka, β-блокатора (Mikelan LA) и аналога простагландина латанопроста.Он запущен в Японии в 2017 году.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

¹³ Дыхательный агент C-Мочевина для диагностики инфекции H. pylori

планшет УБИТ

UBIT, открытый Оцукой, представляет собой диагностический агент, который измеряет ¹³ C-мочевины в выдыхаемом воздухе, чтобы обнаружить присутствие Helicobacter pylori в желудке.

Информация в описании продукта актуальна по состоянию на август 2021 года.

Качественный анализ продвижения фармацевтических продуктов в Бангладеш: насколько этичны методы? | BMC Medical Ethics

Качественные результаты, полученные в результате глубинного интервью, взаимодействия поставщика медицинских услуг и MR и обсуждения за круглым столом, кратко изложены ниже.

Медицинские представители (MR): стратегическая связь между фармацевтическими компаниями и врачами

Большой фармацевтический рынок в основном определялся предписаниями врачей.Таким образом, успех фармацевтических компаний зависел от эффективности и действенности их MR. В основном это были выпускники естественных наук, набранные на конкурсной основе. После приема на работу они прошли структурированную программу обучения, которая, помимо технических подробностей о соответствующих продуктах, также включала в себя то, как наблюдать и оценивать личности и предпочтения врачей. Таким образом, они собирали личную информацию врачей, такую ​​как сведения о семье и образе жизни, хобби, личные интересы и т. Д.что МР называют «сбором истории».

Разделение врачей на категории на основе их «истории» и подходов к ним также было предметом обучения MR. Например, одна из известных многонациональных компаний классифицировала врачей (которых они называют клиентами) в соответствии с тем, кто что ценит (описания согласно интервью MR):

• Режиссерский тип : Врачи, обладающие сильными ценностями и сохраняющие свое достоинство.Они предпочитают только информацию, связанную с наркотиками, и не говорить ни о чем другом, и не интересуются другими преимуществами.

• Тип мышления : Спокойный характер, им нужно время, чтобы подумать, прежде чем принять какое-либо решение. Они просят ссылки / доказательства на рекламных сводках. Обычно они назначают лекарства только тогда, когда их убедили.

• Тип присоединения : Эти врачи приветствуют MR, им нравится их слушать, а также выражать свое мнение. «С такими врачами легче работать», — сказал MR.

• Тип выражения : Эти врачи часто доминируют в разговоре, разговаривая с MR, они почти не слушают, что говорят MR, и обычно не прописывают предлагаемые продукты. «Они совершенно откровенно выражают свои требования».

Это только один пример того, как MR были ориентированы на отношения со своими клиентами в реальной жизни.Такая ориентация врачей-терапевтов на удовлетворение потребностей клиентов использовалась для выполнения требований врачей и, в конечном итоге, для убеждения их в необходимости выписывать рецепты в ответ на услугу (политика «давать и брать», по словам одного из врачей).

Динамика посещений МРТ: стирание профессиональных границ

МРТ поощрялись к взаимодействию с врачами на личном уровне, что также ценится врачами. Регулярные посещения врачей были одним из стратегических способов поддержания этих отношений, и иногда, когда дело касалось этих отношений, возникало «стирание профессиональных границ».Для иллюстрации:

«Иногда за одно посещение врача убеждает… иногда требуется от четырех до пяти посещений… если между двумя посещениями большой промежуток, то врач забывает о препарате, поэтому нам приходится часто приходить к нам, чтобы рассказать о наших продуктах… ”- Один MR

Комментарий медицинского специалиста по тому же вопросу поддержал претензию MR:

«Я автоматически создаю мягкий уголок для MR, которые меня регулярно навещают.Потом стараюсь прописать 2–3 его препарата. Я думаю, что большинство врачей думают так же »- Врач-специалист

Не всех врачей посещали MRs с одинаковой частотой. МР всегда предпочитали врачей с высокой нагрузкой на пациента. По словам врачей-консультантов, они классифицировали врачей на основе их «потенциальных возможностей», определяемых количеством пациентов, посещающих врача в любой конкретный день, что является функцией выписанных рецептов.Помимо нагрузки на пациентов, «лояльность» врачей по отношению к компании (то есть склонность прописывать лекарства определенной компании) также была важным фактором для определения частоты визитов MR. В часы пик к врачам приходили, чтобы обменяться социальными приветствиями в качестве эффективного напоминания о бренде, что вскоре могло привести к выписанию рецепта:

«В учреждениях врачи начинают выписывать лекарства с утра, но нам разрешают посещать их после 11 часов утра, когда врачи почти закончили свои рабочие часы.Поэтому, хотя я не могу навестить его, я хожу к нему каждый день и делаю ему салям, чтобы он запомнил мои бренды »- An MR

Наши наблюдения показали, что MR разных компаний предпочитают приходить к врачам рано утром:

«… если мы сможем посетить врачей рано утром, у него будет больше возможностей прописать нашу марку, что более выгодно для нас» — An MR

Результаты также показывают, что MR больше предпочитают государственные учреждения частным, поскольку в первых врачи давали им больше времени и позволяли посещать их, пока врачи посещали пациентов.Чем выше нагрузка на пациентов в этих учреждениях, тем выше вероятность получения доли рецептурных препаратов.

«Работать в государственных медицинских учреждениях намного проще… мы можем прийти туда в любое время и работать, даже когда врач обслуживает пациентов. Но в частных больницах и поликлиниках нужно строго соблюдать график… Есть много ограничений! Обычно в эти места приходят богатые люди, которые тоже не хотят видеть нас в больницах… »- An MR

Вторую половину своего рабочего дня MR провели в палатах частнопрактикующих врачей.Все MR в глубинных интервью сказали, что им нравится общаться с врачами во время их частной практики и развивать отношения. Один MR сказал:

«С точки зрения посещения, нам предпочтительнее частная палата. Потому что в медицинских учреждениях иногда приходится посещать несколько врачей одновременно, и мы должны обеспечить, чтобы все врачи получили одинаковое количество образцов или подарков. Но в частной практике врачи сидят в отдельной комнате… так что с ними легко иметь дело, и мы можем мотивировать их прописывать наши лекарства.”- MR

Однако, как и в большинстве случаев, отношения между МР и врачом — это отношения взаимопомощи, и они нуждаются в постоянной заботе.

Достижение целей: мониторинг предписаний

«Цель» очень важна для MR; у каждой фармацевтической компании была индивидуальная цель (ежемесячно, ежеквартально, ежегодно) для своих MR. Они получали надбавку или поощрение в зависимости от достигнутых целей, которые варьировались от компании к компании.Таким образом, в конце каждого квартала MR вынуждены выполнять эти цели любыми способами. Сообщается, что врачи, либо из сочувствия, либо из раздражения, в конечном итоге выписали некоторые лекарства под постоянным давлением со стороны врачей, особенно в конце четверти. Для иллюстрации:

«MR всегда озабочены достижением своих целей… есть несколько MR, с которыми у меня хорошие отношения. Один из этих мальчиков пришел ко мне на днях и попросил: «Сэр, мне нужна ваша помощь в достижении моей цели.Если у меня получится на этот раз, я смогу поехать в Китай ». — Врач

В то время как врачи, поддавшиеся на уговоры MR, были обычным явлением, есть исключения, когда непоколебимая решимость врача посылала представителям другое сообщение:

«… были случаи, когда MR появлялись с пустыми чеками.Я сказал им: «Не балуйте так врачей. Они тоже люди и тоже могут поддаться искушению, так что не делай этого с нами ». — Врач

Для выполнения всех «всеобъемлющих» целей фармацевтические компании приняли несколько стратегий. Одним из них был мониторинг рецептов старших профессоров и очень успешных частных практикующих врачей. По словам врачей-консультантов, они всегда отслеживали врачей и предоставляли самую свежую информацию, чтобы поддерживать базу данных компаний в актуальном состоянии:

«Когда мы посещаем врача, мы проверяем, действительно ли врач, согласившийся прописать наш продукт, это сделал… иногда наша компания покупает данные обследований по рецептам у других компаний.Обычно мы проверяем рецепт у пациента… если наш продукт не прописан, мы постоянно напоминаем им о его частых посещениях… »- An MR

Мониторинг рецептов со стороны MR служил и другим целям:

«… отслеживая рецепты, мы можем выявить привычки врача в выписывании рецептов. Во-первых, мы можем определить, какие лекарства обычно нравятся врачу, чтобы продвигать их для увеличения продаж.Мало того, если у врача есть какие-либо особые отношения с компанией, мы можем определить это, увидев большинство продуктов этой компании в рецепте, и можем сформировать нашу стратегию, чтобы [заставить их изменить свои предпочтения] ». — Руководство по ремонту

Исследование также показало, что ведущие фармацевтические компании покупают базу данных по рецептам у третьих сторон, таких как Intercontinental Marketing Services (IMS), по высокой цене. Из этой базы данных рецептов они получают список предпочтений каждого врача для конкретного региона, который помогает настроить стратегии, соответствующие шаблонам назначения.

Подарки, подарки, подарки: от блокнота и ручки до заграничной поездки по работе или для удовольствия!

Наиболее часто используемые рекламные материалы, предлагаемые фармацевтическими препаратами, — это литература о лекарствах, журналы, блокноты, ручки и образцы лекарств. Но фармацевтические компании все чаще дарили врачам почти все:

«Фармацевтические компании предоставляют все, кроме базара каача.Даже во время последнего праздника они предоставили ароматный рис (polao er chal), сахар, вермишель (semai) и т. Д. Так что нелегко сказать, что они нам не предлагают »- Доктор

Среди подарков были предметы как для профессионального, так и для личного пользования. Профессиональные услуги включают спонсорство для посещения медицинских конференций и семинаров; медицинское оборудование и книги; предметы для зоны ожидания врачей (стулья, фильтр для воды, телевизор и т. д.), персонализированные визитные карточки, блокноты и папки с рецептами; и наличные деньги за рецептурные продукты.К предметам личного пользования относятся расходы на авиабилет и проживание в отеле для экскурсий с семьей и друзьями; украшение для дома; эксклюзивные подарки, такие как дом, квартира, машина и т. д. Другие подарки включают продукты питания, мобильные карты пополнения баланса, интернет-модем, деньги или спонсорство для личных программ, таких как свадьба, день рождения, церемония присвоения имен ( Akika ) и т. д.

Фармацевтические компании использовали два подхода к подаркам. В качестве упреждающего подхода врачам ежемесячно дарились недорогие подарки вместе с бесплатными образцами лекарств во время регулярных рекламных посещений врачей-терапевтов.На этих подарках обычно были написаны торговые марки, чтобы они служили напоминанием для врачей. Другой подход заключался в поощрении, основанном на требованиях врачей, т.е. «все, что он / она хочет в качестве подарка». Эта культура поощрения распространилась даже на членов семей врачей, особенно на младших. Как показано двумя MR:

«Иногда врачи хотят взять с собой в зарубежную поездку членов своей семьи, и мы их тоже спонсируем.Помимо спонсорских семинаров и тренингов, мы также дарим врачам различную электронику и предметы домашнего обихода. Мы даем все, что они просят… »- An MR

«Некоторые врачи требуют компьютер, телевизор, холодильник, кондиционер, мобильный телефон, ноутбук и т. Д. Счет за мобильный телефон, счет за электричество, счет за обслуживание, зарплату водителя, бумажный счет и т. Д. — за все, что у них есть контракты с компаниями…» — An MR

Это также подтверждает врач, который напомнил:

«Авиабилеты Дакка-Сингапур, автомобили, дома и даже семейные или домашние вещи — это то, что получают врачи.… Доктор Х купил участок в Дханмонди. Таким образом, многие люди становятся владельцами машин и домов. В наши дни это даже можно назвать соревнованием [кто получает больше подарков] »- Доктор

Меняющийся характер рекламной деятельности повлиял на привычки врачей выписывать рецепты, что было подтверждено врачом:

«Рекламная деятельность влияет на нашу привычку выписывать рецепты.Я думаю, что врачи это понимают, но до сих пор. Когда врач принимает подарок от компании, он знает, почему ему предлагают это…. Перед этой компанией возникает определенное обязательство… »

Но есть и исключения. Профессор частного медицинского колледжа объяснил:

«… врачи разочарованы этой коррумпированной системой и тем, как она вынуждает их стать ее частью.”

Исследование показывает, что врачи, как правило, не заинтересованы в получении литературы о продуктах от MR, их больше интересуют образцы лекарств, которые MR приносят в качестве рекламных материалов. Распространенной жалобой является то, что значительная часть образцов лекарств для врачей в конечном итоге попадает в розничные аптеки. Вот две цитаты из MR:

«… мы обычно кладем образцы на стол (врача)… продавать их — неправильно.Но мы не можем опрашивать врачей по этому поводу, и компания не предпринимает никаких действий по этому поводу ». — MR

«Фармацевтическое продвижение дошло до стадии подкупа. Раньше врачам давали образцы лекарств для своих бедных пациентов. На упаковках с лекарствами было написано «Не для продажи», и врачи передали это своим пациентам. Но сейчас врачи продают лекарства… они взяли свою профессию как бизнес ».- MR

Сегментация рынка

MR крупных и средних компаний в первую очередь нацелены на врачей для продвижения своей продукции, в то время как MR небольших компаний обычно нацелены на сельских врачей и тех, кто любит продавать свою продукцию. Врачи единодушно согласились, что они тратили больше времени на подробное разъяснение сельским врачам, а не врачам MBBS, потому что сельские врачи были менее осведомлены о наркотиках и с большим энтузиазмом принимали визиты MR.Деревенские врачи также проявили интерес к поддержанию дружеских отношений с МР и часто покупали лекарства только у МР, которые «дружили» с ними.

Информация о Кодексе фармацевтической маркетинговой практики (CPMP)

MR не знали о существующем кодексе по продвижению и сбыту лекарственных средств. Многие врачи также отметили, что не знали о коде:

.

«Я не очень разбираюсь в CPMP.Мне непонятно, какие действия считаются неэтичными в нашей стране. Об этом необходимо четко сообщить врачам, а также фармацевтическим компаниям. В таком случае Департамент по контролю за лекарствами должен взять на себя активную роль в предотвращении этой неэтичной практики. Я не думаю, что в настоящее время они играют какую-либо роль в этом отношении ». — Врач

МР воспринимают «этичного врача» как человека, который лоялен к одной конкретной компании, а «неэтичный врач» — это того, кто поддерживает контракты с несколькими компаниями.

Перспективы высшего руководства фармацевтических компаний

По словам руководителей фармацевтических компаний, Кодекс является добровольным. В собственных интересах они стараются соблюдать его. Они сказали, что получили предварительное разрешение от властей (DGDA) на литературу (включая другие рекламные материалы) перед тем, как представить ее врачам. MR используются только для того, чтобы предоставить врачам подробную литературу. Они утверждали, что врачи слишком заняты, чтобы самостоятельно просматривать литературу, и большая часть литературы выброшена в мусорное ведро.Они утверждали, что компании не ставят перед МР необоснованные цели, поскольку это заставит их прибегнуть к недобросовестным мерам.

Высшие руководители фармацевтических компаний также утверждали, что недостаточные возможности DGDA (как технические, так и кадровые) по мониторингу и регулированию рынка являются причиной неэтичной рекламной практики. Однако, поскольку рынок очень конкурентен, они подчеркнули необходимость саморегулирования, которое, по их мнению, соблюдается в интересах отрасли.Руководители также указали, что незарегистрированные / нерегулируемые точки розничной продажи лекарств (аптеки) являются местом, где широко распространены неэтичные методы продвижения, и что следует обратить на них внимание, чтобы положить этому конец. Они также подтвердили необходимость составления официального списка лекарств, отпускаемых без рецепта, для проверки неэтичных действий неформальных поставщиков медицинских услуг.

Дизайн фармацевтической продукции | CHEManager

Окончательный дизайн фармацевтического продукта очень длительный и включает несколько этапов.Начальный этап — это фаза открытия лекарств. На этом этапе определяется активный фармацевтический ингредиент (API). Как только API известен, необходимо определить рецептуру фармацевтического продукта. Другие химические соединения, называемые вспомогательными веществами, добавляются в рецептуру, чтобы помочь стабилизировать API и повысить его эффективность. Последовательные этапы включают разработку производственного процесса, от пилотного завода до масштабирования. Определяется окончательный способ доставки фармацевтического продукта, при этом наиболее распространенными вариантами являются пероральные методы, такие как таблетирование или инкапсуляция.Наконец, продукт может быть одобрен и продан.

Принципы разработки продукта могут применяться на многих этапах процесса разработки фармацевтических препаратов. На практике многие новые фармацевтические продукты открываются и разрабатываются с использованием исчерпывающих методов проб и ошибок. Рациональный дизайн продукта направлен на ограничение затрат на метод проб и ошибок за счет оптимизации и оценки свойств целевой молекулы. Прогнозирование свойств может определить вспомогательные вещества, которые в наибольшей степени улучшат стабильность и эффективность API.Окончательная доставка лекарственного средства in vivo также может быть улучшена путем создания молекул, которые обладают свойствами, позволяющими доставить лекарство в желаемых условиях.

Несколько концепций имеют жизненно важное значение для разработки продуктов для фармацевтических препаратов. С точки зрения проектирования технологических систем (PSE) наиболее важными являются профиль целевого продукта (TPP), проектные спецификации, критические параметры качества, а также соображения, касающиеся здоровья, безопасности и окружающей среды (HS&E). Профиль целевого продукта задает пространство для дизайна фармацевтического продукта, в то время как другие соображения накладывают ограничения на пространство для дизайна.Чтобы окончательный дизайн фармацевтического продукта был успешным, он должен максимально соответствовать профилю целевого продукта.

Общие концепции проектирования фармацевтической продукции

Концепции TPP, проектных спецификаций, критических параметров качества и соображений по охране труда и технике безопасности применимы ко всем аспектам проектирования фармацевтических продуктов. TPP определит, какие API и вспомогательные вещества будут учитываться. На конечный способ доставки также повлияет ТЭС.При разработке любого из компонентов фармацевтического продукта проектные спецификации и параметры качества будут ограничивать возможные рассматриваемые цели. Спецификации также будут использоваться для определения оптимальной молекулы для рассматриваемого компонента продукта.

TPP создается на основе определенных потребностей потребителей в области здравоохранения. Все ключевые атрибуты продукта указаны в TPP. Значения ключевых атрибутов — это идеальные свойства продукта. Некоторыми ключевыми характеристиками являются желаемый терапевтический эффект, эффективность, дозировка и безопасность или переносимость конечного фармацевтического продукта.Ключевые атрибуты — вот что определяет фармацевтический продукт. Окончательный проект должен соответствовать ТЭС как можно точнее.

Проектные спецификации — это список определяемых пользователем спецификаций, которым должен соответствовать конечный продукт. Такие характеристики могут включать растворимость, размер частиц и pH (для жидких продуктов). Также добавлены параметры качества. К таким параметрам относятся косметические аспекты, такие как цвет и общий вид фармацевтического продукта. Вкус важен для продуктов, которые доставляются орально.Другие параметры качества включают желаемый срок хранения и стабильность продукта от партии к партии. Оценка здоровья фармацевтического продукта очень важна. Токсичность должна быть оценена в процессе разработки продукта как для API, так и для конечного продукта. Часто из-за нехватки времени для рецептуры выбирают установленные вспомогательные вещества. Сходство с ранее одобренными вспомогательными веществами часто упоминается как приводящее к аналогичным токсикологическим эффектам, что позволяет избежать дополнительного разрешения регулирующих органов.Экологические проблемы играют определенную роль, поскольку поощряется использование экологически безвредных вспомогательных веществ. Например, была проделана большая работа по определению заменителей хлорфторуглеродов (ХФУ), используемых в дозированных аэрозолях.

Проектирование и разработка API

API часто разрабатывается с целью взаимодействия с определенной биомолекулой в клетке пациента. Обычные биологические молекулы-мишени — это ферменты и рецепторы на поверхности клетки. API также должен иметь минимальное взаимодействие с биологическими молекулами, на которые не нацелены.Стабильность и биодоступность молекулы лекарственного средства также являются проблемой при выборе успешного API. Ограничения, накладываемые на эффективность лекарственного средства, создают ограниченное пространство для дизайна окончательно выбранной молекулы.

Лекарства-кандидаты идентифицируются тремя основными путями:

1. Самый традиционный путь — открытие по интуиции. Научные наблюдения привели к открытию многих лекарственных соединений, таких как открытие антибактериальных свойств пенициллина.

2. Комбинаторная химия может создать сотни молекул-кандидатов. Высокопроизводительный скрининг используется для сканирования молекулярных библиотек и сужения кандидатов до нескольких молекул, которые лучше всего соответствуют желаемым свойствам.

3. Компьютерный скрининг становится все более популярным выбором для разработки лекарств.

Новые методы привели к непосредственному проектированию API. Молекулярный скрининг позволяет моделировать трехмерную структуру биологических молекул.При разработке лекарств на основе структуры используется структурная информация о молекуле-мишени для разработки API, который будет благоприятно взаимодействовать с мишенью. Оптимизация молекулы API может привести к лекарству, которое будет работать на высоком уровне. Дизайн лекарств на основе структуры предлагает метод прямого дизайна соединения, а не экспериментального скрининга большого количества молекул.

Скрининг лигандов

Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг сосредоточены на создании большого количества соединений-кандидатов в лекарственные препараты.Тестирование значительно сокращает количество соединений до небольшого количества соединений-свинцов, которые затем используются для дальнейшего тестирования. Экспериментальный скрининг большого числа молекулярных частиц требует значительных затрат времени и средств. Стремление к более рациональному дизайну и процессу разработки лекарственных средств очевидно, при котором сокращаются как временные, так и финансовые требования, а процент успеха конечного фармацевтического продукта повышается. Применение вычислительных методов все чаще используется для улучшения процесса разработки лекарств.

После идентификации биологической мишени можно сконструировать молекулу лекарства, которая будет связываться с мишенью. Часто дизайн связан с небольшими молекулами, но пептиды и полимеры также являются кандидатами на дизайн. Связывание лиганда — это процесс, используемый для моделирования взаимодействий между лекарством и его биологической мишенью, которая называется рецептором. Часть молекулы лекарственного средства, которая связывается с рецептором, определяется как лиганд. Основным ограничением для кандидата в лекарство является взаимодействие лиганд-рецептор.При разработке лекарств используются два основных подхода:

1. Подходы, основанные на рецепторах, используют знания о трехмерной структуре биологической мишени, обычно белка.

2. Подходы на основе лигандов используют информацию о соединениях, которые, как известно, связываются с белками, для поиска новых молекул, обладающих биологической активностью.

Рецепторные подходы. Молекулярное моделирование используется в дизайне рецепторов для моделирования трехмерной структуры сайта связывания на мишени.После идентификации сайт связывания классифицируется на основе водородных связей, электростатических или гидрофобных взаимодействий. Сайты взаимодействия можно использовать для ограничения числа возможных рассматриваемых лигандных структур. Когда сайт связывания завершен, можно использовать инструмент стыковки для компьютерного моделирования взаимодействий лиганд-рецептор. Для моделирования стыковки лиганда с сайтами связывания используются два основных метода. (i) Подходы с замком и ключом предполагают, что связующая структура является жесткой.Затем гибкие молекулы лиганда состыковываются с фиксированной структурой. (ii) Подходы к стыковке с индуцированной подгонкой допускают гибкость как в структуре лиганда, так и в структуре рецептора и, следовательно, требуют больших вычислительных затрат. Чтобы снизить затраты на вычисления, белковый каркас часто считается жестким, в то время как боковые цепи могут быть гибкими. Алгоритмы стыковки используют скоринговые функции, обычно основанные на свободной энергии, для оценки взаимодействия между лекарствами-кандидатами и идентифицированными стыковочными участками.Стыковка, которая сводит к минимуму используемую функцию подсчета очков, позволяет идентифицировать успешные кандидаты в лиганды.

Подходы на основе лигандов. Когда трехмерная структура точно не известна, подходы на основе лигандов могут быть успешно использованы. Стратегия на основе лигандов основана на известной структуре или топологии одного или нескольких лигандов. На основе этого известного лиганда может быть установлен фармакофор. Фармакофор действует как псевдорецептор, который можно использовать для скрининга сайтов связывания, структурно похожих на биологическую мишень.Затем можно использовать модели стыковки лигандов, как это видно при проектировании на основе структуры. Чтобы разработать модель фармакофоров, набор известных лигандов должен быть оценен с использованием одного из двух общих подходов. Первый подход заключается в разработке целевой количественной взаимосвязи структура-активность (QSAR), которая должна существовать между лигандами и фармакофором. Затем можно проверить другие молекулы, чтобы определить, насколько они соответствуют спецификациям QSAR. Второй подход рассчитывает молекулярные дескрипторы и индексы сходства для набора лигандов.Затем можно провести скрининг других молекул на соответствие индексу сходства для конкретного фармакофора. Все молекулы, соответствующие индексу сходства, считаются подходящими для фармакофора, для которого этот индекс был разработан.

Для создания лекарств на основе рецепторов и лигандов можно использовать различные вычислительные подходы. Подходы различаются по основным строительным блокам, используемому базовому алгоритму и используемой функции оценки. Вычислительные подходы могут работать только для одного подхода или могут применяться к любой стратегии проектирования.Основные строительные блоки — это либо атомы, либо обычно используемые фрагменты, состоящие из нескольких атомов. Основными алгоритмами, используемыми в подходах рецептор-лиганд, являются: поиск в глубину, поиск в ширину, случайный, Монте-Карло / имитация отжига и эволюционные алгоритмы. Функции подсчета очков разнообразны. Некоторые из наиболее распространенных включают силовое поле, эмпирическую оценку и ограничения фармакофоров. Все подходы к оценке представляют собой попытку приблизить энергии связи.

Разработка лекарственных препаратов на основе структуры

После того, как ключевые связывающие фрагменты или лиганды были идентифицированы посредством компьютерного скрининга, можно использовать дальнейшую оптимизацию ведущего для создания конечной молекулы лекарственного средства.Сам по себе лиганд может не соответствовать указанному TPP фармацевтического продукта. Особую озабоченность вызывают свойства всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (называемые свойствами ADME).

Лиганд, идентифицированный посредством конструкции рецептор-лиганд, служит каркасом, к которому могут быть добавлены функциональные группы для улучшения свойств молекулы лекарства, которая станет активным фармацевтическим ингредиентом. Процедура выращивания может использоваться для добавления фрагментов к пристыкованному каркасу.Фрагменты можно выбрать из базы данных молекулярных сегментов, которые часто встречаются в молекулах, подобных лекарству. При сканировании молекулярных библиотек часто используются традиционные методы QSAR. Новые методы переупорядочения адаптивных функциональных групп используют случайную выборку молекулярных фрагментов для измерения целевых свойств. Затем оценка по всей библиотеке может привести к обнаружению фрагментов или молекул с желаемыми значениями свойств. Когда к лигандному каркасу можно добавить несколько функциональных групп, количество комбинаций может быть очень большим.Используя итерационные раунды переупорядочения адаптивных функциональных групп, можно быстрее найти оптимальную молекулу лекарственного средства, чем при использовании методов QSAR.

Дизайн фармацевтической рецептуры

После выбора молекулы лекарственного средства необходимо выбрать состав для конечного фармацевтического продукта. Физические и химические характеристики влияют на выбор, доступный при разработке рецептуры. Фармацевтические исследования и разработки были в первую очередь связаны с дизайном и разработкой API, а дизайн рецептуры — второстепенная задача.В настоящее время в фармацевтической промышленности наблюдается снижение производительности и меньшее количество разрешений на лекарства. Возможная причина этой тенденции заключается в том, что критериев для разработки лекарств недостаточно.

Дизайн

API часто фокусируется на эффективности и селективности выбранной молекулы лекарственного средства, что представлено связыванием лиганд-рецептор. Однако для успеха фармацевтического продукта важны и другие критерии. Конечный продукт должен иметь приемлемый профиль безопасности, как указано в TPP.Препарат должен иметь правильный фармакокинетический профиль, который часто представлен свойствами ADME. Наконец, лекарство должно быть успешно расширено и произведено. Правильный состав может улучшить характеристики API и гарантировать, что конечный фармацевтический продукт соответствует всем критериям. При рассмотрении вопросов рецептуры на протяжении всего процесса открытия и разработки лекарств конечный продукт с большей вероятностью будет соответствовать желаемому TPP и будет иметь повышенные шансы на успех в регулирующей и коммерческой сферах.Традиционно, выбор молекул наполнителя для состава производился из предварительно утвержденного списка. Обоснование этого состоит в том, что использование вспомогательных веществ, которые обычно считаются безопасными (GRAS) или были включены в предыдущие заявки, одобренные FDA, снижает нормативные требования и, следовательно, общее время выхода на рынок. Сходство с ранее одобренными вспомогательными веществами часто упоминается как приводящее к аналогичным токсикологическим эффектам, что позволяет избежать дополнительного разрешения регулирующих органов. Однако новый прогресс, достигнутый в биопрепаратах и ​​разработка новых систем доставки лекарств, привел к повышению важности инноваций в разработке рецептур.

Изучая новые комбинации наполнителей или разрабатывая новые наполнители, разработка рецептуры может внести значительный вклад в успех фармацевтического продукта. Вычислительный молекулярный дизайн — возможная стратегия разработки новых наполнителей. Было показано, что оптимизация молекулярной структуры позволяет создавать новые молекулы с улучшенными свойствами во многих областях, таких как растворители и полимеры.

Свойства и выбор рецептуры

При выборе и разработке API основное внимание уделяется оптимизации терапевтического или биологического эффекта фармацевтического продукта.Однако для того, чтобы продукт был успешным, его рецептура должна содержать вспомогательные вещества, которые придадут конечному продукту нужные физические свойства. Такие физические свойства включают растворимость, плотность, вязкость и размер частиц. Комбинация известных наполнителей может быть оптимизирована для наилучшего соответствия целевым физическим свойствам.

Желаемые физические свойства могут быть использованы для наложения ограничений на типы используемых наполнителей и количество, используемое в рецептуре. В экспериментальном дизайне можно использовать допустимые диапазоны количества вспомогательных веществ, чтобы рационально определить, какие смеси вспомогательных веществ следует тестировать.Затем эксперименты со смесями наполнителей определяют свойства каждой смеси. Смесь, которая наиболее точно соответствует желаемым целевым свойствам, может быть идентифицирована и использована в конечном фармацевтическом продукте. Можно использовать методы визуализации, чтобы легко сравнить экспериментальные результаты. Смесь наполнителей, которая лучше всего соответствует цели, может быть очень быстро идентифицирована визуально, и разработка фармацевтического продукта может продолжаться.

Авторский указатель:

Рафикул Гани, Технический университет Дании, Люнгбю, Дания;
Марио Р.Иден, Чарльз С. Солвасон и Нишант Г. Чеммангаттувалаппил, Обернский университет, Оберн, США;
Трулс Гундерсен, Норвежский университет науки и технологий, Тронхейм, Норвегия;
Майкл К. Георгиадис, Университет Аристотеля в Салониках, Салоники, Греция;
Джон. М. Вудли, Технический университет Дании, Søltofts Plads, Дания;
Тереза ​​Лопес-Аренас, Маурисио Салес-Крус и Эдуардо С. Перес-Сиснерос, Автономный университет Метрополитана, Мехико, Мексика;
Филип Лутце, Технический университет Дортмунда, Дортмунд, Германия;
Брок К.Роутон и Кайл В. Камарда, Канзасский университет, Лоуренс, США;
Элизабет М. Топп, Университет Пердью, Лафайет, США

Полная информация об авторском коллективе и ссылки имеются.

Подробнее об этой теме читайте в книге Ульманна.

Эта статья — отрывок из Энциклопедии промышленной химии Ульмана, которая отмечает свое 100 ^{годовщину} в 2014 году. Подробнее по этой теме можно найти в статье энциклопедии о Process Systems Engineering, 4.Синтез, дизайн и анализ процессов и продуктов . Другие концептуальные статьи по темам, представляющим общий интерес в области промышленной химии и химического машиностроения, можно найти на домашней странице Ullmann’s Academy

.

Разработка фармацевтических продуктов — Университет Вест-Честера

Бакалавр наук в области разработки фармацевтических продуктов готовит студентов к карьера в фармацевтической и биотехнологической промышленности.Учебная программа была разработана через обширный диалог с ключевыми лидерами отрасли и разработан с учетом конкретных потребности студентов, ищущих карьеру в этой динамичной отрасли. Учебная программа для степень носит междисциплинарный характер; студенты получат прочную основу в фундаментальные и фармацевтические науки, а также опыт написания технических текстов, устное общение, статистика (включая программирование SAS), экономика и биомедицина этика.Хотя основное внимание в учебной программе уделяется разработке и открытию лекарственных средств, универсальность программы позволяет студентам стать профессиональными во многих областях фармацевтической и биотехнологической промышленности.

Эта инновационная учебная программа сочетается с двумя летними работами в промышленность после второкурсников и младших классов.Эти оплачиваемые стажировки выполняются в рамках отрасли и обеспечивают выпускникам уровень понимания и опыт, который невозможно повторить в классе. Выпускники этой программы готовы войти в отрасль с таким пониманием, которое раньше занимало необходимо приобрести несколько лет отраслевого опыта. Кроме того, из-за разнообразия программы, выпускники PPD также хорошо подготовлены к поступлению в аспирантуру или медицину. школы, чтобы продолжить свою карьеру.

Программа разработки фармацевтических продуктов, Западно-Честерский университет в Facebook

Идентификация загрязняющих веществ в фармацевтических продуктах

Гретхен Л. Ширер, Ph.D.

Эта статья переиздана из The Microscope, Vol 51: 1, 3-10 (2003)

Абстрактные

Согласно спецификации, большинство фармацевтических продуктов практически не содержат видимых частиц, и существуют ограничения на допустимое количество невидимых частиц.FDA требует, чтобы проблемы загрязнения были полностью исследованы и своевременно. В этом документе описывается аналитический подход, который использует микроскопическое исследование в сочетании с методами выделения, подготовки и анализа образцов, оптимизированных для мелких частиц, для успешного выявления загрязнения твердыми частицами в соответствии с нормативными требованиями.

Будет изложен аналитический подход к идентификации частиц. План анализа фармацевтического продукта включает исследование образца, сбор исходной информации относительно образца и выделение частиц.Используемые аналитические методы включают один или несколько из следующих: микроскопия в поляризованном свете (PLM), инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FTIR), рамановская микроскопия и несколько типов электронной микроскопии с детекторами EDS и WDS. Обычные загрязнители в фармацевтике включают натуральные и синтетические волокна, силикон, пластмассы, резину, металлические частицы и продукты коррозии, частицы стекла и хлопья расслоения, чешуйки кожи, частицы полукокса, детергенты, смазочные масла, тефлон ^® и графит.Будут обсуждены конкретные примеры связанных с продуктом твердых частиц, посторонних частиц и загрязнения производственного процесса.

Вам нужна помощь по вопросу о загрязнении материалами или частицами? Поговорите с ученым.

Введение

Выявление загрязнения мелкими частицами имеет решающее значение в фармацевтической промышленности. В большинстве фармацевтических препаратов указано, что они практически не содержат видимых посторонних частиц, и существуют ограничения на допустимое количество невидимых частиц.Загрязняющие вещества обычно впервые обнаруживаются во время внутреннего контроля качества; однако некоторые из них обнаруживаются потребителем после того, как материал был выпущен. FDA требует, чтобы проблемы загрязнения и жалобы потребителей полностью и своевременно расследовались. Микроскопический анализ особенно хорошо подходит для анализа загрязнения твердыми частицами, поскольку частицы обычно слишком малы для анализа с использованием обычных методов. Правильные методы выделения и подготовки образцов также имеют решающее значение для успешной идентификации фармакологического загрязнения.

Наиболее распространенными фармацевтическими образцами, анализируемыми McCrone Associates, являются наполненные и незаполненные флаконы (парентеральные препараты) и таблетки; однако частицы и остатки были выделены из шприцев, пакетов и трубок для внутривенных вливаний, ампул, бутылочек с капельницами, ингаляторов и пластырей. Посторонние частицы также могут быть извлечены из сырья и различных типов технологических фильтров.

Есть два основных типа материала. Загрязнение может быть связано с активным ингредиентом, вспомогательными веществами или красителем.Частицы могут образовываться из контейнера продукта или упаковочного материала. К этим типам частиц относятся стекло, резина, алюминий, пластик и бумага. Загрязнение также может быть результатом производства продукта; их примеры включают обугленный продукт, детергенты и смазочные масла. Металлы и коррозия металлов, частицы тефлона, графита и резины — признаки неисправности резервуара, фильтра или оборудования. Также обнаруживаются загрязнители окружающей среды, такие как волокна и клетки кожи. Наиболее распространенными загрязнителями в фармацевтических препаратах являются волокна целлюлозы (хлопок и бумага), синтетические волокна, силикон, пластмассы, резина, металлические частицы и продукты коррозии, частицы стекла и хлопья расслоения флаконов, чешуйки кожи и частицы угля.

Аналитический метод идентификации мелких частиц

Первый шаг в анализе — получить как можно больше исходной информации о проблеме твердых частиц. Это важно как для внутренних исследований, так и для образцов, отправленных в стороннюю лабораторию. В некоторых случаях клиенты не раскрывают деталей проблемы, потому что не хотят предвзято относиться к исследователю. Это может привести к увеличению времени оборачиваемости и увеличению затрат. Общение с клиентом имеет решающее значение для определения анализа.Также полезно знать информацию о составе продукта, поскольку эта информация может помочь в интерпретации результатов. Некоторую информацию можно получить из справочных томов, таких как «Настольный справочник врачей» (PDR) и The Merck Index. Невозможно недооценить важность сбора всей доступной справочной информации об образце.

Идентификация частиц начинается с микроскопического исследования. Образец исследуют в том виде, в котором он был получен, обычно с помощью стереомикроскопа.Оптическое обследование дополнительно определяет анализ, после чего может быть разработан план действий. Следующим шагом является выделение загрязнителя и подготовка его к дальнейшему микроскопическому и химическому анализу. Очевидно, что очень важно избегать попадания каких-либо посторонних частиц в образец во время изоляции. Чтобы избежать этого, образец следует изолировать в чистом помещении, если это возможно, или в вытяжном шкафу с ламинарным потоком. McCrone Associates располагает чистым помещением площадью 1650 кв. Футов. Объект оборудован микроскопами, аналоговым и цифровым фотоаппаратом, вытяжными шкафами с ламинарным потоком класса 100 и источником деионизированной воды без твердых частиц.Частицы в растворе отделяют фильтрованием. Обычно используются поликарбонатные мембранные фильтры, поскольку они имеют гладкую поверхность, с которой можно наблюдать и собирать частицы. Загрязняющие вещества на таблетках или в таблетках обычно можно удалить, взяв непосредственно вольфрамовой иглой и переместив ее на подходящий субстрат для анализа. Методы микроэкстракции полезны для отделения масел от дефектов. Информацию о манипуляциях с мелкими частицами и их приготовлении можно найти в нескольких ссылках (1, 2, 3, 4).

После выделения частиц их подготавливают для дальнейшего анализа с использованием одного или нескольких методов. Соответствующий метод или методы выбираются на основе оптического исследования образца. Иногда достаточно одного метода, другие частицы требуют дополнительного анализа, чтобы полностью охарактеризовать загрязнение. Часто частицы изначально исследуются с помощью микроскопии в поляризованном свете (PLM). Некоторые частицы, такие как волокна, можно легко идентифицировать с помощью световой микроскопии; другие частицы подготавливаются для дополнительных методов на основе характеристик, отмеченных PLM.

Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FTIR) — это метод, который широко используется для идентификации органических и некоторых неорганических материалов. FTIR-микроскопия рекомендуется для частиц, которые при оптическом исследовании кажутся органическими. Органические частицы включают полимерный материал, аморфные остатки и частицы, которые, по всей видимости, связаны с активными ингредиентами и вспомогательными веществами. Некоторые неорганические материалы и минералы, такие как карбонат кальция или глина, также можно охарактеризовать и / или подтвердить с помощью FTIR.Рамановская микроспектрометрия — это дополнительный метод к инфракрасному, но это эмиссионный метод, который особенно хорошо подходит для анализа темных и непрозрачных частиц, продуктов коррозии и минералов. Он может определять фазы углерода (уголь, графит) и особенно полезен для пигментов.

Для элементного анализа используется низковакуумный растровый электронный микроскоп, оборудованный детектором энергодисперсионного рентгеновского спектрометра (EDS). Возможность низкого вакуума очень полезна для загрязнений, которые состоят из органической матрицы с неорганическими включениями.Режим низкого вакуума можно использовать для минимизации эффектов зарядки. СЭМ-визуализация также обеспечивает данные морфологии с большим увеличением, а визуализация с помощью обратного рассеяния электронов позволяет выполнять элементное картирование. Для идентификации конкретных элементов, которые могут быть замаскированы или перекрыты другим элементом, можно использовать электронный микрозонд, который имеет как EDS, так и детекторы рентгеновского излучения с дисперсией по длине волны (WDS). Аналитическая электронная микроскопия или просвечивающая электронная микроскопия могут использоваться для анализа субмикронных частиц.

Для некоторых приложений могут использоваться другие методы, такие как масс-спектрометрия вторичных ионов (SIMS).SIMS очень полезен для обнаружения легких элементов, которые не могут быть обнаружены EDS. Газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометром (ГХ-МС) может использоваться, если загрязнитель растворим в подходящем растворителе и является летучим. Хотя это не обязательно считается микроаналитическими методами, времяпролетная масс-спектрометрия вторичных ионов (TOF-SIMS), масс-спектрометрия с прямым пиролизом и жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС) успешно использовались в ситуациях, когда было достаточно доступного образца.

Примеры фармацевтического загрязнения

Волокна

Волокна — часто встречающийся загрязнитель. Волокна обычно идентифицируются только с помощью микроскопии в поляризованном свете, но иногда для подтверждения химической идентификации используют FTIR. Иногда SEM используется для изучения морфологии волокна. Чаще всего в фармацевтике встречаются бумажные, хлопковые и бесцветные полиэфирные волокна. Эти волокна относятся к салфеткам и одежде для чистых помещений. Иногда в одном образце обнаруживается множество волокон, и это указывает на более серьезную проблему загрязнения.На рисунке 1 показаны некоторые типичные волокна, полученные из фармацевтического продукта.

РИСУНОК 1: Примеры бумажных, хлопковых и полиэфирных волокон, извлеченных из фармацевтического продукта.

Стекло

Стекло — еще один загрязнитель, который часто наблюдается при проверке качества. Стеклянные частицы могут образовываться в результате разрушения горлышка или отверстия флакона из внешних источников, таких как другие флаконы, стеклянная посуда и освещение, а также в результате расслоения внутренней поверхности флакона. Из-за своей плотности частицы стекла быстро опускаются на дно флакона при взбалтывании жидкости.Чешуйки отслоения стекла очень тонкие, и их можно не заметить при визуальном осмотре. Если присутствует большее количество, наблюдается эффект «мерцания» в растворе. «Мерцание» лучше всего наблюдать с помощью оптоволоконного источника света. Хлопья расслоения не опускаются на дно флакона. Расслоение стекла обычно происходит, когда сильно кислый, щелочной раствор или раствор хлорида натрия хранится в контейнере неправильного типа.

Стеклянные частицы имеют отличительную морфологию и могут быть идентифицированы с помощью микроскопического анализа.На рис. 2 показано несколько частиц стекла на фильтре с поликарбонатной мембраной. Стеклянные частицы блестящие, преломляющие и имеют характерный раковинный излом. При исследовании в поляризованном свете стекло изотропно. Измерение показателя преломления и элементный анализ могут использоваться для определения типа стекла и сравнения его с подозрительными источниками. Элементы лития и бора присутствуют в некоторых типах стекла, и эти легкие элементы не могут быть обнаружены с помощью детекторов EDS; если необходимо обнаружение этих элементов, частицы могут быть проанализированы с помощью масс-спектрометрии вторичных ионов (SIMS).

Чешуйки расслоения стекла, как они появляются на мембране фильтра, показаны на рис. 3. Использование правильного освещения имеет решающее значение. Из-за их чрезвычайной тонкости чешуйки не будут видны на мембранном фильтре при наклонном или боковом освещении; их можно увидеть только при эпископическом или верхнем освещении. Если обнаруживаются чешуйки отслоения стекла, внутреннюю часть контейнера для образца также следует исследовать под микроскопом. Начало отслоения проявляется в виде небольших ямок, напоминающих круги и пончики на внутренней поверхности стекла.Внутренняя часть флакона, демонстрирующая серьезный случай расслоения, представлена ​​на рисунке 4. Наиболее сильное расслоение имеет тенденцию происходить на нижних сторонах флакона и уменьшается дальше вверх по сторонам флакона. На Рисунке 5 видна линия наполнения флакона.

Рисунок 2
Рисунок 3
Рисунок 4
Рисунок 5

Силикон

Силикон используется во многих продуктах и ​​часто встречается в фармацевтических продуктах. Когда он используется в качестве смазки для резиновых пробок и поршней, он очень легко «отслаивается» и попадает в продукт.Силикон может взаимодействовать с лекарствами на основе белка или активными ингредиентами, образуя частицы или остатки. Если продукт находится в автоклаве, может произойти термическое разложение силикона. Силиконовое масло можно увидеть в жидких продуктах в виде масляных капель. Иногда это происходит в виде мелких капель, которые придают раствору мутный вид. После фильтрации продукта силиконовое масло появляется на фильтре в виде «очищенных» участков, которые можно наблюдать в проходящем свете. На рис. 6 показаны очищенные зоны на фильтре из поликарбоната.Разложившийся силикон или силикон, который взаимодействует с белком или активным ингредиентом, образует полутвердые частицы, которые в растворе выглядят как волокнистые частицы. Волнистые частицы силикона в том виде, в каком они появляются на мембране, показаны на рисунке 7. Важно использовать правильный тип освещения (в данном случае эпи-освещение), поскольку этот тип остатков часто не виден при проходящем или наклонном освещении. .

Подозрительные остатки силикона готовят для анализа с использованием FTIR для подтверждения идентификации.Силиконовое масло можно извлечь из фильтров с масляными или очищенными зонами, удалив небольшую часть фильтра с помощью нонана. Эта процедура выполняется на полированной соляной пластине для анализа FTIR. Волнистые остатки можно соскрести с фильтра с помощью тонкой вольфрамовой иглы и подготовить для FTIR. Небольшие количества остатков силикона можно подготовить для анализа с помощью специальных методов репликации. Инфракрасные спектры силиконового масла и волокнистых силиконовых частиц из фармацевтических продуктов сравниваются на Фигуре 8, а типичный спектр остатка силикона / белка представлен на Фигуре 9.

Рисунок 6
Рисунок 7
Рисунок 8
Рисунок 9

флаконы

Частицы и остатки могут появиться в результате обработки и иногда обнаруживаются на флаконах до наполнения. На рис. 10 показан остаток незаполненного флакона. Анализ FTIR показал, что материал был подобен обрабатывающему детергенту (Фигура 11).

Иногда будет представлен флакон, который, как считалось, содержал темную частицу.Оптический осмотр показывает, что дефект или частица фактически залиты стеклом или полностью находятся внутри стенки флакона. На рис. 12 показан черный материал, заключенный в стекло флакона. Материал был идентифицирован как гематит (оксид железа или ржавчина) с помощью рамановской микроскопии (рис. 13). Наличие железа и кислорода можно подтвердить с помощью EDS. Раман имеет то преимущество, что дает составную информацию, которая дополняет элементарные данные.

Рисунок 10
Рисунок 11
Рисунок 12
Рисунок 13

Таблетки

Загрязнение таблеток хорошо контролируется микроскопическими методами.Некоторые поверхностные загрязнители на самом деле представляют собой скопление ингредиентов, которые не распределены должным образом. Серые или черные пятна могут быть вызваны множеством крошечных металлических частиц (частиц износа или коррозии), которые смешиваются с материалом таблетки, образуя темные частицы. Желтовато-коричневые или коричневые частицы на таблетках или в таблетках часто оказываются термически разложенным (обугленным) наполнителем.

С помощью рамановской микроскопии дефекты поверхности можно анализировать напрямую, без подготовки образца. Одним из примеров является таблетка, на которую нанесен ряд отражающих серебро частиц на поверхности, которая изначально казалась металлической.Анализ EDS показал, что присутствовали только углерод и кислород. Световой микроскопический анализ при большом увеличении показал, что отражающие частицы имели пластинчатую морфологию, соответствующую графиту. Рамановский анализ на месте подтвердил присутствие графита (рис. 14). Графит можно легко отличить от других фаз углерода по сильной, острой полосе, которая находится около 1590 см ^-1 . Дефекты, вызванные технологическими добавками, такими как смазки на таблетках, иногда трудно идентифицировать.Лубрикант смешан с материалом таблетки, и инфракрасный спектр дефектного материала содержит полосы из-за наполнителей таблетки в дополнение к загрязнителю. Полосы из-за загрязнения часто маскируются полосами материала таблетки. Смазочные масла можно выделить из таблеток с помощью методов микроэкстракции. Желтовато-коричневый цвет на поверхности таблетки (фиг. 15а) экстрагировали с помощью микропипетки со стеклянными капиллярами и растворителя. FTIR-спектр экстрагированного материала показан на рисунке 15b.Первичные полосы характерны для углеводородных масел.

Рисунок 14
Рисунок 15A
Рисунок 15B

Желтые пятна на таблетках встречаются довольно часто, но, как правило, их сложно идентифицировать. Обесцвечивание может варьироваться от светло-коричневого до оранжево-желтого. Причину обесцвечивания часто трудно обнаружить аналитически. В некоторых случаях были обнаружены доказательства наличия активного ингредиента, отличного от того, что содержится в таблетке. Одна таблетка оставила желтое пятно почти на всем белом покрытии.Первоначальный FTIR-анализ желтого пятна показал только те компоненты, которые могут быть связаны с покрытием. Второе стереоскопическое исследование планшета показало, что на его поверхности были разбросаны оранжевые пятна. ИК-Фурье-спектр оранжевого пятна внутри желтого покрытия соответствовал спектру сульфасалазина. Имеется опубликованный отчет (5) об оранжевых пятнах на таблетках Daypro ^® , которые были идентифицированы как сульфасалазин. Этот активный ингредиент отсутствовал на производственном предприятии, где производилась таблетка.Было установлено, что таблетки были загрязнены пылью сульфасалазина в раздаточном лотке в аптеке. Дополнительную информацию о расследовании Daypro можно найти в статье (5).

Сводка

Успешный микроскопический анализ загрязнения твердыми частицами начинается с хорошей коммуникации между аналитиком и клиентом. Оптическое исследование с использованием стереомикроскопа и поляризационного светового микроскопа позволяет аналитику охарактеризовать загрязнитель и выбрать соответствующий метод выделения образца.Аналитические методы, оптимизированные для анализа мелких частиц, такие как микроспектрометрия FTIR, микроспектрометрия комбинационного рассеяния и SEM / EDS, позволяют химически идентифицировать частицы, которые слишком малы для обычного химического анализа. Результаты оптического исследования в сочетании с химическими данными обычно позволяют клиенту определить источник фармацевтического загрязнения.

Список литературы

Тецов, Анна С. (1995) Уникальные методы подготовки образцов нанограмм, в Практическое руководство по инфракрасной микроскопии (H.Humecki, ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, 417-443.

Теецов, Анна С. Подготовка и использование игл и микропипеток для работы с очень маленькими частицами, Микроскоп , 1999, 47, 63-70.

Теецов, Анна С. Организованный подход к выделению и закреплению мелких частиц для микроскопии в поляризованном свете; Микроскоп , 2002, 50, 159-168.

McCrone, W. C. и Delly, J. G . Атлас частиц , изд.2, т. 1, 1973, 228-229.

Schmann, Steven C. Расследование жалоб на продукт, отпускаемый по рецепту: значение для фармацевтической практики и развития фармацевтики; Журнал Американской фармацевтической ассоциации Фармацевтическая ассоциация , 2000, 40, 89-92.